Die Genetik der Hornhautdystrophie: Ein Leitfaden zu Risikofaktoren
Die Hornhaut ist die klare, schützende äußere Schicht Ihres Auges. Wie das Objektiv einer Kamera fokussiert sie Licht, um Ihnen das Sehen zu ermöglichen. Hornhautdystrophien sind eine Familie genetischer Störungen, die dazu führen, dass sich abnormaler Stoff in der Hornhaut ansammelt, was zu Trübung führt und im Laufe der Zeit das Sehen beeinträchtigt.
Diese Bedingungen sind durch einige wichtige Merkmale definiert. Sie sind vererbt und werden durch spezifische Fehler im genetischen Code einer Person von Generation zu Generation weitergegeben. Sie werden nicht durch Verletzungen, Infektionen oder Lebensstilfaktoren verursacht. Diese Störungen betreffen typischerweise beide Augen, jedoch nicht immer symmetrisch, und sie neigen dazu, fortschreitend zu sein, was bedeutet, dass die Symptome sich über viele Jahre oder Jahrzehnte allmählich verschlimmern.
Im Mittelpunkt jeder Dystrophie steht ein genetischer Fehler, der die normale Funktion der Hornhautzellen stört. Dies führt dazu, dass die Zellen Substanzen wie Proteine oder Fette produzieren oder ansammeln, die sie nicht richtig abbauen können. Diese Ansammlung verursacht Trübungen oder Unregelmäßigkeiten im Hornhautgewebe, die zu Symptomen wie verschwommenem Sehen, Blendung, Lichtempfindlichkeit und manchmal Schmerzen führen. Das häufigste Vererbungsmuster ist autosomal dominant, bei dem eine einzige Kopie des mutierten Gens von einem Elternteil ausreicht, um die Erkrankung auszulösen, was jedem Kind eines betroffenen Elternteils eine 50%ige Chance auf Vererbung gibt.
Das TGFBI-Gen: Ein häufiger Übeltäter
Während viele Gene Hornhautdystrophien verursachen können, ist ein einzelnes Gen – das "Transforming Growth Factor, Beta-Induced" (TGFBI) – für mehrere der häufigsten Typen verantwortlich.
Das TGFBI-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Keratoepithelin. In einem gesunden Auge hilft dieses Protein, die Struktur und Transparenz der Hornhaut aufrechtzuerhalten. Wenn das TGFBI-Gen jedoch mutiert ist, produziert es eine fehlerhafte Version dieses Proteins. Dieses abnormale Protein faltet sich falsch und verklumpt, bildet Ablagerungen in der Hornhaut, die das Sehen stören.
Bemerkenswerterweise können verschiedene Mutationen innerhalb dieses einen Gens mehrere verschiedene Dystrophien verursachen, jede mit einem einzigartigen Erscheinungsbild. Die spezifische Art der Mutation bestimmt, wie das Protein verklumpt und Ablagerungen entsteht, die wie Krümel (Granuläre Dystrophie), verzweigte Linien (Gitterdystrophie) oder andere Muster aussehen, die ein Augenarzt während einer Untersuchung sehen kann. Diese TGFBI-assoziierten Dystrophien werden fast immer in einem autosomal dominanten Muster vererbt.
Genetische Faktoren bei epithelialen und stromalen Dystrophien
Dystrophien, die die äußeren (epithelialen) und mittleren (stromalen) Schichten der Hornhaut betreffen, werden durch eine Vielzahl genetischer Mutationen verursacht. Diese Fehler stören alles, von der strukturellen Integrität der Hornhaut bis zu ihrem chemischen Gleichgewicht.
Meesmann-Dystrophie Diese Erkrankung wird durch Mutationen in den KRT3- und KRT12-Genen verursacht. Diese Gene produzieren Keratin, ein Protein, das der äußeren Schicht der Hornhaut strukturelle Stärke verleiht. Wenn diese Gene fehlerhaft sind, wird die äußere Schicht brüchig, was zur Bildung von kleinen Zysten führt, die Reizungen und verschwommenes Sehen verursachen können.
Makulardystrophie Diese ist mit Mutationen im CHST6-Gen verbunden und gehört zu den visuell signifikantesten stromalen Dystrophien. Im Gegensatz zu den dominanten TGFBI-Dystrophien ist die Makulardystrophie autosomal rezessiv, was bedeutet, dass eine Person ein defektes Gen von beiden Elternteilen erben muss. Die Mutation stört die Verarbeitung eines Moleküls namens Keratansulfat, was zu einem weit verbreiteten, milchigen Nebel führt, der sich über die Hornhaut bildet und häufig zu schwerem Sehverlust führt.
Gitterdystrophie Typ 2 (Meretoja-Syndrom) Während die meisten Gitterdystrophien durch TGFBI-Mutationen verursacht werden, wird dieser spezielle Typ durch einen Defekt im Gelsolin (GSN)-Gen verursacht. Das fehlerhafte Gelsolin-Protein bildet Amyloidablagerungen in der Hornhaut, aber die Erkrankung ist auch systemisch. Das bedeutet, dass sich das Amyloid auch in anderen Körpergeweben ansammelt und Probleme wie schlaffe Haut und Nervenprobleme verursacht, wodurch die Augenbefunde ein Hinweis auf eine breitere Gesundheitsstörung sein können.
Genetische Einblicke in endotheliale Dystrophien
Das Endothel, die innerste Schicht der Hornhaut, ist eine Pumpe, die Flüssigkeit entfernt, um die Klarheit aufrechtzuerhalten. Wenn die Gene, die diese Zellen steuern, fehlerhaft sind, funktioniert die Pumpe nicht mehr, was dazu führt, dass die Hornhaut anschwillt und die Sicht verschwommen wird.
Fuchs' Endotheliale Hornhautdystrophie (FECD) Die häufigste endoteliale Dystrophie, FECD, hat unterschiedliche genetische Ursachen, die vom Zeitpunkt des Auftretens abhängen.
- Späte Onset FECD: Am häufigsten verursacht durch einen Fehler im TCF4-Gen, bei dem ein kleiner DNA-Abschnitt zu oft wiederholt wird. Diese übermäßigen Wiederholungen erzeugen ein toxisches Material, das die Zellmechanik blockiert, wodurch die Zellen langsam absterben.
- Frühe Onset FECD: Diese seltener vorkommende Form ist in der Regel mit Mutationen im COL8A2-Gen verbunden. Dieses Gen hilft, das Fundament zu bilden, auf dem die endothelialen Zellen ruhen. Ein fehlerhaftes Gen schafft eine schwache Basis, die zu einem vorzeitigen Zellenversagen führt.
Posterior polymorphe Hornhautdystrophie (PPCD) Diese Erkrankung resultiert aus Mutationen in "Master-Switch"-Genen wie ZEB1. Diese Gene geben den endothelialen Zellen Anweisungen, wie sie sich verhalten sollen. Wenn sie mutiert sind, werden die Anweisungen durcheinandergebracht, was dazu führt, dass die Zellen in abnormalen Schichten wachsen und die Architektur der Hornhaut stören, was manchmal zu sekundärem Glaukom führen kann.
Angeborene hereditäre endotheliale Dystrophie (CHED) Diese schwere, rezessive Erkrankung ist mit dem SLC4A11-Gen verbunden. Dieses Gen baut ein entscheidendes Transporterprotein auf, das hilft, die Flüssigkeit zu regulieren. Wenn ein Kind zwei fehlerhafte Kopien erbt, funktioniert der Transporter nicht, sodass die endotheliale Pumpe von Geburt an dysfunktional ist und zu sofortiger, anhaltender Hornhauttrübung führt.
Der Stand der genetischen Entdeckung: Die IC3D-Klassifikation
Mit den Fortschritten in der genetischen Entdeckung benötigen Wissenschaftler ein System, um dieses Wissen zu organisieren. Um dies zu adressieren, wurde die Internationale Klassifikation der Hornhautdystrophien (IC3D) entwickelt. Dieses System gruppiert Dystrophien in vier Kategorien, basierend darauf, wie gut die genetische Ursache verstanden ist.
- Kategorie 1: Reserviert für Dystrophien, bei denen das spezifische Gen, das die Erkrankung verursacht, identifiziert und bestätigt wurde. Dazu gehören gut etablierte Bedingungen wie die TGFBI-assoziierten Dystrophien und die Meesmann-Dystrophie.
- Kategorie 2: Beinhaltet Dystrophien, die auf einen spezifischen Standort auf einem Chromosom kartiert wurden, aber bei denen das genaue Gen noch nicht identifiziert wurde. Forscher kennen die genetische „Adresse“, haben aber das spezifische „Haus“ noch nicht gefunden.
- Kategorie 3: Für Dystrophien, die klinisch gut definiert und bekannt sind, dass sie erblich sind, aber bei denen kein spezifisches Gen oder chromosomale Ort gefunden wurde. Die zugrunde liegende genetische Ursache bleibt ein Rätsel.
- Kategorie 4: Eine Haltekategorie für neu entdeckte oder vermutete Dystrophien, die noch nicht gut definiert sind. Während mehr gelernt wird, können diese Bedingungen in eine andere Kategorie verschoben oder als neue Krankheit etabliert werden.
