Was ist rezessive X-gebundene Ichthyose (XLRI)?
Rezessive X-gebundene Ichthyose (XLRI) ist die zweithäufigste erbliche Form der Ichthyose, einer Gruppe genetischer Hauterkrankungen. Die Erkrankung betrifft fast ausschließlich Männer und wird durch ein fehlerhaftes Gen auf dem X-Chromosom verursacht. Dieser genetische Fehler führt zu einem Mangel des Steroid-Sulfatase (STS)-Enzyms, das für den natürlichen Abstoßungsprozess der Haut unerlässlich ist. Ohne dieses Enzym sammeln sich alte Hautzellen an der Oberfläche, was das auffälligste Merkmal der Erkrankung hervorruft: trockene, schuppige Haut. Die Schuppen sind oft groß, dunkel und fest an der Haut haftend und erscheinen typischerweise am Oberkörper und an den Beinen, während die Handflächen, Fußsohlen und die Falten von Ellenbogen und Knien verschont bleiben.
Wie wird XLRI vererbt?
Das Vererbungsmuster von XLRI ist direkt mit seiner genetischen Ursache und der Weitergabe von Geschlechtschromosomen von Eltern an ihre Kinder verbunden. Das Verständnis der Rolle des STS-Gens und des X-Chromosoms ist der Schlüssel zum Verständnis, warum hauptsächlich Männer betroffen sind.
Die genetische Ursache: Ein fehlerhaftes STS-Gen
Im Kern wird XLRI durch einen Mangel des Steroid-Sulfatase (STS)-Enzyms verursacht. Die Aufgabe dieses Enzyms ist es, eine fettartige Substanz namens Cholesterinsulfat in der äußeren Hautschicht abzubauen. Wenn STS fehlt oder nicht funktioniert, lagert sich Cholesterinsulfat an und wirkt wie ein Kleber, der verhindert, dass alte Hautzellen richtig abstoßen. Dies führt zu sichtbaren, dicken Schuppen und einer geschwächten Hautbarriere.
Der Fehler, der zu diesem Mangel führt, liegt im STS-Gen, das die Anweisungen für die Herstellung des Enzyms enthält. Dieser Fehler kann auf verschiedene Arten auftreten:
- Vollständige Genlöschung: In etwa 90% der Fälle fehlt das gesamte STS-Gen an seinem Ort auf dem X-Chromosom. Da das Handbuch fehlt, kann der Körper keines der Enzyme produzieren.
- Punktmutation: In den verbleibenden Fällen ist das STS-Gen vorhanden, enthält jedoch einen kleinen Fehler, ähnlich einem Tippfehler in seinem Code. Diese kleine Änderung reicht aus, um ein nicht funktionsfähiges Enzym zu erzeugen.
- Kontinuierliche Genlöschung: Gelegentlich ist die Löschung auf dem X-Chromosom größer und entfernt das STS-Gen zusammen mit mehreren benachbarten Genen. Dies kann XLRI plus andere Gesundheitsprobleme verursachen, wie Entwicklungsverzögerungen oder hormonelle Erkrankungen, und ein komplexeres Syndrom erzeugen.
Das X-gebundene rezessive Muster
Der Grund, warum XLRI hauptsächlich Männer betrifft, liegt in unseren Geschlechtschromosomen, X und Y. Das STS-Gen befindet sich nur auf dem X-Chromosom.
Ein männliches genetisches Makeup ist XY, was bedeutet, dass er ein X-Chromosom von seiner Mutter und ein Y-Chromosom von seinem Vater erbt. Er hat nur eine Kopie des STS-Gens. Wenn diese einzelne Kopie fehlerhaft ist, hat er kein Backup, um das benötigte Enzym zu produzieren, und er wird die Erkrankung entwickeln.
Ein weibliches genetisches Makeup ist XX, was bedeutet, dass sie ein X-Chromosom von jedem Elternteil erbt. Wenn sie ein fehlerhaftes STS-Gen erbt, hat sie fast immer eine zweite, gesunde Kopie auf ihrem anderen X-Chromosom. Dieses gesunde Gen kann genug Enzym produzieren, um die Hautsymptome zu verhindern, wodurch sie eine unveränderte "Trägerin" des genetischen Merkmals wird.
Vererbung von den Eltern
Die Art und Weise, wie XLRI weitergegeben wird, hängt davon ab, welches Elternteil das fehlerhafte Gen trägt.
Wenn die Mutter eine Trägerin ist, hat sie ein gesundes X- und ein fehlerhaftes X-Chromosom. Bei jeder Schwangerschaft besteht eine 50%ige Chance, dass sie das fehlerhafte X weitergibt.
- Wenn sie einen Sohn hat, besteht eine 50%ige Chance, dass er das fehlerhafte X erbt und von XLRI betroffen ist.
- Wenn sie eine Tochter hat, besteht eine 50%ige Chance, dass sie das fehlerhafte X erbt und wie ihre Mutter eine Trägerin wird.
Ein betroffener Vater hat ein fehlerhaftes X und ein normales Y-Chromosom. Er kann die Erkrankung nicht an seine Söhne weitergeben, da er ihnen sein Y-Chromosom gibt. Er wird jedoch sein einziges fehlerhaftes X-Chromosom an alle seine Töchter weitergeben. Das bedeutet, dass 100% seiner Töchter Trägerinnen des Merkmals werden. Sie werden nicht die Hauterkrankung haben, können das Gen jedoch an ihre eigenen Kinder weitergeben.
Assoziierte Gesundheits- und Trägereffekte
Während XLRI hauptsächlich eine Hauterkrankung darstellt, kann die zugrunde liegende genetische Veränderung andere gesundheitliche Folgen für betroffene Männer und weibliche Trägerinnen haben.
Gesundheitszustände bei betroffenen Männern
Über die charakteristischen Hautschichten hinaus haben Männer mit XLRI ein erhöhtes Risiko für mehrere andere Erkrankungen. Etwa 20% werden mit Kryptorchismus (nicht abgestiegenen Hoden) geboren, der medizinische Aufmerksamkeit erfordert. Etwa die Hälfte entwickelt kleine, harmlose Trübungen auf ihrer Hornhaut, die während einer Augenuntersuchung sichtbar sind, die das Sehen jedoch nicht beeinträchtigen. Darüber hinaus gibt es einen anerkannten Zusammenhang zwischen XLRI und einer höheren Prävalenz von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und anderen kognitiven oder Verhaltensstörungen.
Auswirkungen für weibliche Trägerinnen
Obwohl weibliche Trägerinnen die schuppige Haut von XLRI nicht entwickeln, ist ihr genetischer Status bedeutend. Er ist der Schlüssel zum Verständnis des Risikos einer Familie und kann direkte gesundheitliche Auswirkungen haben.
Eine Trägerin-Mutter kann während einer Schwangerschaft mit einem betroffenen männlichen Fötus einen STS-Mangel aufweisen. Da die Plazenta ebenfalls enzymdefizitär ist, können routinemäßige pränatale Blutuntersuchungen ungewöhnlich niedrige Estriolspiegel zeigen. Dieser Enzym-Mangel kann auch zu verlängerten oder stockenden Wehen führen, die manchmal einen Kaiserschnitt erforderlich machen.
Trägerinnen können auch einige der nicht hautbezogenen Merkmale aufweisen, die bei betroffenen Männern zu sehen sind. Etwa 25% der Trägerinnen entwickeln die gleichen harmlosen Hornhauttrübungen. Studien legen auch nahe, dass Trägerinnen ein erhöhtes Risiko für ADHS haben, was darauf hinweist, dass die genetische Veränderung auch subtile Auswirkungen haben kann, selbst wenn ein zweites gesundes Gen vorhanden ist.
Was, wenn es keine Familiengeschichte gibt? De Novo-Mutationen
In den meisten Fällen wird XLRI von einer Trägerin-Mutter vererbt, und ein Blick in die Familiengeschichte kann betroffene Onkel oder andere männliche Verwandte aufdecken. In etwa 10-15% der Fälle tritt die Erkrankung jedoch bei einem Jungen ohne bekannte Familiengeschichte der Erkrankung auf.
Dies wird als "de novo" oder neue Mutation bezeichnet. Es bedeutet, dass der genetische Fehler im STS-Gen spontan zum ersten Mal in diesem Individuum aufgetreten ist, normalerweise während der Bildung der Eizelle oder des Spermiums, das ihn geschaffen hat. Die Eltern haben die Mutation nicht und sind keine Träger. Das Auftreten einer de novo-Mutation ist ein zufälliges Ereignis und nicht auf etwas zurückzuführen, was die Eltern getan haben. Für diese Familien ist das Risiko, ein weiteres Kind mit XLRI zu haben, normalerweise nicht erhöht, obwohl genetische Beratung empfohlen wird, um den Ursprung der Mutation zu bestätigen.
