Eine Einführung in Neuroblastom
Neuroblastom ist ein solider Tumor, der aus unreifen Nervenzellen, den Neuroblasten, entsteht, die meist in einem Embryo oder Fetus vorkommen. Es ist einer der häufigsten Krebsarten, die bei Säuglingen und kleinen Kindern diagnostiziert werden, wobei die meisten Fälle vor dem fünften Lebensjahr auftreten. Diese Neuroblasten sind Teil des sympathischen Nervensystems, das die automatischen "Kampf oder Flucht"-Reaktionen des Körpers steuert. In einem gesunden Kind entwickeln sich diese Zellen zu funktionierenden Nervenzellen, aber im Falle des Neuroblastoms wachsen sie unkontrolliert und bilden einen Tumor.
Tumore können überall im sympathischen Nervensystem entstehen, sie beginnen jedoch am häufigsten in den Nebenieren, die sich oberhalb der Nieren befinden. Das Verhalten dieser Tumore variiert dramatisch. Einige sind als niedriges Risiko anzusehen und können sogar durch einen seltenen Prozess namens spontane Regression, insbesondere bei Säuglingen, von selbst verschwinden. Andere haben ein hohes Risiko, wachsen aggressiv und breiten sich schnell auf andere Teile des Körpers wie das Knochenmark, die Leber und die Haut aus.
Dieses breite Spektrum an Verhalten wird maßgeblich durch die spezifische genetische Ausstattung des Tumors bestimmt. Wissenschaftler haben mehrere wichtige genetische Faktoren identifiziert, die die Krankheit antreiben, die grob in erbliche Risiken, die innerhalb von Familien vorkommen, und spontane Veränderungen, die zufällig in den Tumorzellen selbst auftreten, unterteilt werden können.
Familiäres Neuroblastom: Erbliches genetisches Risiko
Während die meisten Neuroblastomfälle sporadisch sind, ist ein kleiner Teil (1-2%) erblich. In dieser Form, die als familiäres Neuroblastom bekannt ist, wird eine spezifische Genmutation, die das Krebsrisiko erhöht, von einem Elternteil an ein Kind weitergegeben.
Das ALK-Gen
Das am häufigsten mit familiärem Neuroblastom in Verbindung gebrachte Gen ist ALK (Anaplastische Lymphom-Kinase). Das ALK-Gen liefert Anweisungen für ein Protein, das entscheidend für die Entwicklung von Nervenzellen ist. Wenn bestimmte Mutationen in diesem Gen vererbt werden, kann das resultierende ALK-Protein in einer "An"-Position festgefahren werden, was ständig signalisiert, dass unreife Nervenzellen wachsen und sich teilen sollen, was zu einem Tumor führen kann.
Das PHOX2B-Gen
Ein weiteres Gen, das mit erblichem Neuroblastom in Verbindung steht, ist PHOX2B. Dieses Gen fungiert als Meisterregulator und kontrolliert andere Gene, die an der Bildung des sympathischen Nervensystems beteiligt sind. Eine vererbte Mutation in PHOX2B stört diesen Prozess, wodurch die Nervenzellen daran gehindert werden, sich richtig zu entwickeln, und sie anfällig für Krebs werden. Diese Mutationen sind auch mit anderen seltenen Störungen des Nervensystems, wie dem kongenitalen zentralen Hypoventilationssyndrom (CCHS), verbunden.
Vererbung und Risiko
Diese Genmutationen werden typischerweise dominant vererbt, was bedeutet, dass ein Kind nur eine fehlerhafte Kopie von einem Elternteil erben muss, um ein höheres Risiko zu haben. Allerdings garantiert das Erben des Gens nicht, dass Krebs entwickelt wird. Viele Menschen können die Mutation tragen, ohne jemals krank zu werden, ein Phänomen, das Wissenschaftler weiterhin zu verstehen versuchen. Dies deutet darauf hin, dass andere genetische oder Umweltfaktoren erforderlich sein könnten, um die Krankheit auszulösen.
Somatische Mutationen: Treiber des sporadischen Neuroblastoms
Die überwiegende Mehrheit der Neuroblastome ist sporadisch und wird durch genetische Veränderungen verursacht, die zufällig innerhalb von Tumorzellen während der Entwicklung eines Kindes auftreten. Diese Veränderungen, die somatische Mutationen genannt werden, werden nicht vererbt und sind auf den Krebs selbst beschränkt.
MYCN-Amplifikation: Das Gaspedal
Die bedeutendste somatische Veränderung bei diesem Krebs ist die MYCN-Amplifikation. Das MYCN-Gen hilft normalerweise dabei, die Zellteilung zu kontrollieren. Bei aggressiven Neuroblastomen stellen die Zellen fälschlicherweise Hunderte oder sogar Tausende von zusätzlichen Kopien dieses Gens her. Diese Amplifikation führt zu einer massiven Überproduktion des MYCN-Proteins, das wie ein auf den Boden getretener Gaspedal agiert und unaufhörliches Tumorwachstum vorantreibt und die Krankheit als hochriskant kennzeichnet.
Somatische ALK-Mutationen: Ein Ziel für die Therapie
Das ALK-Gen, das eine primäre Ursache des familiären Neuroblastoms ist, kann auch sporadisch innerhalb des Tumors mutiert werden. Wie bei der erblichen Form sperren diese somatischen Mutationen das ALK-Protein in einem "An"-Zustand, wodurch das Zellwachstum gefördert wird. Diese Entdeckung war entscheidend für die Behandlung, da sie das ALK-Protein zu einem wichtigen Ziel für präzise Medikamente, sogenannte ALK-Inhibitoren, macht, die dieses fehlerhafte Signal blockieren können.
ATRX-Mutationen: Unsterblichkeit ermöglichen
Das ATRX-Gen hilft, die Enden unserer Chromosomen, die Telomere genannt werden, zu schützen. Wenn Mutationen ATRX deaktivieren, geht dieser Schutz verloren, was zu schwerer Instabilität im genetischen Code der Zelle führt. Dies ermöglicht es Krebszellen, die normalen Grenzen der Zellteilung zu umgehen, wodurch sie effektiv unsterblich werden. ATRX-Mutationen sind oft mit aggressiveren Erkrankungen verbunden, insbesondere bei älteren Kindern und Jugendlichen.
Chromosomale Veränderungen und ihre prognostische Bedeutung
Über Mutationen in einzelnen Genen hinaus bieten die gesamte Struktur der Chromosomen eines Tumors entscheidende Hinweise auf sein Verhalten. Viele Neuroblastome weisen große Umstellungen auf, wobei ganze Chromosomen oder große Abschnitte gewonnen oder verloren werden. Diese Muster sind starke Prädiktoren für die Prognose eines Patienten.
Veränderungen ganzer Chromosomen und bessere Ergebnisse
In einigen niedrig-riskanten Tumoren enthalten die Krebszellen zusätzliche Kopien ganzer Chromosomen. Dieser Zustand, der als Hyperdiploidy bezeichnet wird, ist überraschenderweise mit einem stabileren Tumor und einer besseren Prognose für den Patienten verbunden. Die Identifizierung dieses Musters führt Ärzte oft zu weniger intensiven Behandlungsstrategien.
Segmentale Veränderungen und hochriskante Erkrankungen
Im Gegensatz dazu ist der Gewinn oder Verlust großer Chromosomenabschnitte ein Kennzeichen von hochriskantem Neuroblastom. Diese segmentalen Aberrationen signalisieren einen hohen Grad an genomischer Instabilität, wobei die DNA der Zelle ungeordnet und anfällig für weitere Fehler ist. Dieses genetische Chaos fördert aggressive Tumore, die schnell wachsen und mit höherer Wahrscheinlichkeit gegen Behandlungen resistent sind.
Wichtige prognostische Marker
Bestimmte segmentale Veränderungen sind besonders starke Indikatoren für ein schlechtes Ergebnis. Die bemerkenswertesten sind der Verlust des kurzen Arms von Chromosom 1 (1p-Deletions) und der Gewinn des langen Arms von Chromosom 17 (17q-Gewinn). Diese beiden Veränderungen treten häufig zusammen in aggressiven, MYCN-amplifizierten Tumoren auf, da sie schützende Gene entfernen und Gene hinzufügen, die das Wachstum von Krebs fördern.
Häufige genetische Varianten und Anfälligkeit
Neben seltenen, starken Mutationen, die direkt Krebs fördern, haben Wissenschaftler herausgefunden, dass allgemeine genetische Variationen ebenfalls die Anfälligkeit eines Kindes für Neuroblastom beeinflussen können. Diese Varianten sind keine Defekte, sondern in der allgemeinen Bevölkerung weit verbreitet, und jede trägt in geringem Maße zum Gesamt Risiko bei.
Varianten in der Nähe der CASC15- und MYCN-Gene
Ein Bereich auf Chromosom 6 in der Nähe des CASC15-Gens enthält allgemeine Varianten, die mit hochriskantem Neuroblastom in Verbindung stehen. Dieses Gebiet liegt nahe am MYCN-Gen, und während die Varianten MYCN nicht direkt verändern, wird angenommen, dass sie dessen Regulation beeinflussen, was es dem Gen erleichtert, in sich entwickelnden Nervenzellen amplifiziert zu werden.
BARD1-Genvarianten
Häufige Varianten innerhalb des BARD1-Gens auf Chromosom 2 sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden, hochriskantes, MYCN-amplifiziertes Neuroblastom zu entwickeln. Das BARD1-Protein wirkt normalerweise als Tumorsuppressor. Es wird angenommen, dass diese Varianten eine etwas weniger effektive Version des Proteins schaffen, die dessen Fähigkeit schwächt, Zellen vor der Entstehung von Krebs zu schützen.
Die LMO1-Genvariante
Forscher haben eine häufige Variante im LMO1-Gen auf Chromosom 11 identifiziert, die direkt zur Tumorbildung beiträgt. LMO1 ist ein Onkogen, was bedeutet, dass seine Überaktivität Krebs fördern kann. Diese spezifische Variante schafft eine Bindungsstelle für ein Protein, das die Aktivität des LMO1-Gens in Neuroblasten erhöht und somit das Risiko erhöht, Neuroblastom zu entwickeln, obwohl typischerweise die nicht-aggressiven Formen der Krankheit betroffen sind.
