La genética de la distrofia corneal: una guía sobre los factores de riesgo
La córnea es la capa externa clara y protectora de tu ojo. Al igual que un lente de cámara, enfoca la luz para ayudarte a ver. Las distrofias corneales son una familia de trastornos genéticos que causan la acumulación anormal de material en la córnea, haciendo que esta se vuelva nublada y afectando la visión con el tiempo.
Estas condiciones se definen por unas pocas características clave. Son heredadas, transmitidas a través de las familias debido a fallas específicas en el código genético de una persona. No son causadas por lesiones, infecciones o factores de estilo de vida. Estos trastornos generalmente afectan ambos ojos, aunque no siempre de manera simétrica, y tienden a ser progresivos, lo que significa que los síntomas empeoran lentamente a lo largo de muchos años o décadas.
En el corazón de cada distrofia hay un error genético que interrumpe la función normal de las células corneales. Esto causa que las células produzcan o acumulen sustancias, como proteínas o grasas, que no pueden eliminar adecuadamente. Esta acumulación crea nublados o irregularidades en el tejido corneal, llevando a síntomas como visión borrosa, deslumbramiento, sensibilidad a la luz y a veces dolor. El patrón de herencia más común es autosómico dominante, donde una sola copia del gen mutado de un padre es suficiente para causar la condición, dando a cada hijo de un padre afectado un 50% de probabilidad de heredarlo.
El gen TGFBI: un culpable común
Si bien muchos genes pueden causar distrofias corneales, un solo gen—Factor de crecimiento transformante, Beta-inducido (TGFBI)—es responsable de varios de los tipos más comunes.
El gen TGFBI proporciona instrucciones para fabricar una proteína llamada queratoepitelina. En un ojo sano, esta proteína ayuda a mantener la estructura y transparencia de la córnea. Sin embargo, cuando el gen TGFBI está mutado, produce una versión defectuosa de esta proteína. Esta proteína anormal se pliega incorrectamente y se agrupa, formando depósitos en la córnea que interrumpen la visión.
Notablemente, diferentes mutaciones dentro de este único gen pueden causar varias distrofias distintas, cada una con una apariencia única. El tipo específico de mutación determina cómo se agrupa la proteína, creando depósitos que pueden parecer migajas (distrofia granular), líneas ramificadas (distrofia reticulada), u otros patrones que un oftalmólogo puede ver durante un examen. Estas distrofias relacionadas con TGFBI se heredan casi siempre en un patrón autosómico dominante.
Factores genéticos en distrofias epiteliales y estromales
Las distrofias que afectan las capas externas (epiteliales) y medias (estromales) de la córnea son causadas por una diversa gama de mutaciones genéticas. Estas fallas interrumpen todo, desde la integridad estructural de la córnea hasta su equilibrio químico.
Distrofia de Meesmann Esta condición es causada por mutaciones en los genes KRT3 y KRT12. Estos genes producen queratina, una proteína que proporciona resistencia estructural a las células externas de la córnea. Cuando estos genes son defectuosos, la capa externa se vuelve frágil, llevando a la formación de pequeños quistes que pueden causar irritación y visión borrosa.
Distrofia macular Vinculada a mutaciones en el gen CHST6, esta es una de las distrofias estromales más significativas visualmente. A diferencia de las distrofias dominantes de TGFBI, la distrofia macular es autosómica recesiva, lo que significa que una persona debe heredar un gen defectuoso de ambos padres. La mutación interrumpe el procesamiento de una molécula llamada sulfato de queratán, causando una neblina extensa y lechosa que se forma a través de la córnea, a menudo llevando a una pérdida de visión severa.
Distrofia reticulada tipo 2 (Síndrome de Meretoja) Si bien la mayoría de las distrofias reticuladas son causadas por mutaciones de TGFBI, este tipo específico es causado por un defecto en el gen gelsolina (GSN). La proteína gelsolina defectuosa forma depósitos de amiloide en la córnea, pero la condición también es sistémica. Esto significa que el amiloide se acumula en otros tejidos del cuerpo, causando problemas como sagging de la piel y problemas nerviosos, haciendo que los hallazgos oculares sean una pista de una condición de salud más amplia.
Perspectivas genéticas en las distrofias endoteliales
El endotelio, la capa más interna de la córnea, es una bomba que elimina el líquido para mantener la claridad. Cuando los genes que rigen estas células son defectuosos, la bomba falla, causando que la córnea se hinche y que la visión se vuelva borrosa.
Distrofia endotelial de Fuchs (FECD) La distrofia endotelial más común, la FECD tiene diferentes causas genéticas según su inicio.
- FECD de inicio tardío: Generalmente causada por un defecto en el gen TCF4 donde una pequeña pieza de código de ADN se repite demasiadas veces. Estas repeticiones excesivas crean material tóxico que obstruye la maquinaria de la célula, causando que muera lentamente.
- FECD de inicio temprano: Esta forma más rara generalmente está vinculada a mutaciones en el gen COL8A2. Este gen ayuda a construir la base sobre la cual descansan las células endoteliales. Un gen defectuoso crea una base débil, llevando a una falla prematura de las células.
Distrofia corneal posterior polimorfa (PPCD) Esta condición resulta de mutaciones en gen de "interruptor maestro" como ZEB1. Estos genes le dicen a las células endoteliales cómo comportarse. Cuando están mutados, las instrucciones se confunden, causando que las células crezcan en capas anormales e interrumpan la arquitectura de la córnea, a veces conduciendo a glaucoma secundario.
Distrofia endotelial hereditaria congénita (CHED) Esta condición severa y recesiva está vinculada al gen SLC4A11. Este gen construye una proteína transportadora crucial que ayuda a regular el líquido. Cuando un niño hereda dos copias defectuosas, el transportador falla, causando que la bomba endotelial funcione mal desde el nacimiento y lleve a un nublamiento corneal inmediato y persistente.
El estado del descubrimiento genético: la clasificación IC3D
A medida que los descubrimientos genéticos avanzan, los científicos necesitan un sistema para organizar este conocimiento. Para abordar esto, se desarrolló la Clasificación Internacional de Distrofias Corneales (IC3D). Este sistema agrupa las distrofias en cuatro categorías basadas en qué tan bien se entiende la causa genética.
- Categoría 1: Reservada para distrofias donde se ha identificado y confirmado el gen específico que causa la condición. Esto incluye condiciones bien establecidas como las distrofias relacionadas con TGFBI y la distrofia de Meesmann.
- Categoría 2: Incluye distrofias que se han mapeado a una ubicación específica en un cromosoma, pero el gen exacto no se ha identificado aún. Los investigadores conocen la "dirección" genética pero no han encontrado la "casa" específica.
- Categoría 3: Para distrofias que están clínicamente bien definidas y se sabe que son hereditarias, pero para las cuales no se ha encontrado un gen específico o ubicación cromosómica. La causa genética subyacente sigue siendo un misterio.
- Categoría 4: Una categoría de espera para distrofias recién descubiertas o sospechosas que aún no están bien definidas. A medida que se aprende más, estas condiciones pueden ser trasladadas a otra categoría o establecidas como una nueva enfermedad.
