¿Qué es el Síndrome de Noonan?
El síndrome de Noonan es una condición genética que afecta el desarrollo de diferentes partes del cuerpo8. Puede manifestarse de muchas maneras, con signos y síntomas que varían de leves a severos y a menudo cambian a medida que una persona crece114. Si bien a menudo se reconoce por características faciales específicas, estatura baja y condiciones cardíacas, también puede afectar el crecimiento, el aprendizaje y la salud general de un niño.
Los rasgos físicos comunes incluyen ojos de posición ancha y inclinados hacia abajo, orejas bajadas y un cuello corto, que puede tener pliegues de piel adicionales (cuello web)7. Muchas personas también presentan un tórax inusualmente formado que puede estar hundido o protruyente7. Estas características son a menudo más notables durante la infancia y la niñez temprana y pueden volverse menos distintivas en la edad adulta11.
Los defectos cardíacos congénitos son comunes8. El problema más frecuente es la estenosis de la válvula pulmonar, un estrechamiento de la válvula que controla el flujo sanguíneo del corazón a los pulmones8. Otra preocupación potencial es la cardiomiopatía hipertrófica, un engrosamiento del músculo cardíaco que puede afectar su función7.
Si bien la mayoría de las personas con síndrome de Noonan tienen una inteligencia normal, son posibles retrasos en el desarrollo7. Los niños pueden tardar más en alcanzar hitos como caminar y hablar y pueden enfrentar desafíos de aprendizaje leves8. La intervención temprana y los planes educativos de apoyo son altamente efectivos para ayudarles a tener éxito13.
El hilo común: la vía RAS/MAPK
Aunque el síndrome de Noonan puede surgir por mutaciones en muchos genes diferentes, estos cambios genéticos interrumpen un único y vital sistema de comunicación dentro de nuestras células: la vía RAS/MAPK104. Esta vía actúa como un regulador maestro para funciones celulares críticas, incluyendo crecimiento, división y especialización124.
Piensa en la vía RAS/MAPK como una línea de dominó12. Cuando el cuerpo envía una señal para que las células crezcan, el primer dominó se cae, desencadenando una reacción en cadena que lleva el mensaje al núcleo de la célula124. En el síndrome de Noonan, una mutación en uno de los genes de la vía esencialmente deja un dominó atascado en la posición "on"8. Esto conduce a una señal constante y no regulada para que las células crezcan y se dividan, interrumpiendo el desarrollo normal en todo el cuerpo y causando las características diversas del síndrome12.
Esta raíz biológica compartida también explica la superposición entre el síndrome de Noonan y condiciones relacionadas conocidas como "RASopatías", como el síndrome de Costello y el síndrome cardiofacio-cutáneo (CFC)9. Debido a que todas estas condiciones son causadas por mutaciones en la misma vía, comparten muchas características similares9.
La causa genética principal: mutaciones de PTPN11
Las mutaciones en el gen PTPN11 son la causa más común del síndrome de Noonan, identificadas en aproximadamente el 50% de todos los casos12. Este gen proporciona las instrucciones para una proteína llamada SHP2, un jugador clave en la activación de la vía RAS/MAPK9. Las mutaciones encontradas en el síndrome de Noonan son típicamente "ganancia de función", lo que significa que hacen que la proteína SHP2 sea hiperactiva y mantenga la vía constantemente encendida12.
Conexión con problemas cardíacos y de crecimiento
Hay una fuerte conexión entre las mutaciones de PTPN11 y algunas de las características más definitorias del síndrome12. Las personas con estas mutaciones son muy propensas a tener defectos cardíacos congénitos, particularmente la estenosis de la válvula pulmonar7. La estatura baja también es muy común, siendo la discapacidad del crecimiento a menudo más significativa en aquellos con una variante de PTPN11 en comparación con otras causas genéticas11.
Otras consideraciones de salud
Las mutaciones de PTPN11 también pueden estar asociadas con una mayor tendencia a sangrar o moretones11. Esto ocurre porque la proteína SHP2 alterada puede interferir con la función de las plaquetas y otros factores de coagulación sanguínea7. En casos raros, estas mutaciones están vinculadas a un tipo específico de trastorno sanguíneo llamado leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)94. Si bien es importante que los médicos sean conscientes de esta conexión para un monitoreo adecuado, es crucial recordar que esta condición es muy poco común entre los niños con síndrome de Noonan93.
Otros contribuyentes genéticos significativos
Más allá de PTPN11, las mutaciones en varios otros genes representan una parte significativa de los casos de síndrome de Noonan125. Estos diferentes orígenes genéticos ayudan a explicar el amplio espectro de síntomas observados entre los individuos12.
Mutaciones de SOS1
El gen SOS1 es la segunda causa más frecuente, encontrado en aproximadamente el 10-15% de los individuos12. Las personas con mutaciones de SOS1 a menudo tienen características distintas de piel y cabello, como piel áspera y bumpy (queratosis pilaris) y cabello grueso y rizado12. Notablemente, los individuos en este grupo tienden a tener estatura baja menos severa y son menos propensos a experimentar dificultades significativas en el aprendizaje7.
RAF1 y cardiomiopatía hipertrófica
Responsables de aproximadamente el 5-10% de los casos, las variantes de RAF1 están estrechamente vinculadas a la cardiomiopatía hipertrófica (HCM), una condición en la que el músculo cardíaco se vuelve anormalmente grueso. Esta forma de HCM puede ser bastante severa y puede desarrollarse muy temprano en la vida, a veces incluso antes del nacimiento, lo que hace que el monitoreo cardíaco cercano sea esencial7.
Mutaciones de RIT1
Representando aproximadamente el 5% de los diagnósticos, las mutaciones de RIT1 también están frecuentemente asociadas con problemas cardíacos, especialmente HCM12. Estas mutaciones a menudo están conectadas a problemas con el sistema linfático, lo que puede causar acumulación de líquido en el pecho (quilotórax) o hinchazón en las extremidades (linfedema), particularmente en recién nacidos7.
Un espectro de mutaciones más raras
El paisaje genético del síndrome de Noonan también incluye una variedad de mutaciones más raras, cada una contribuyendo características clínicas únicas a la condición5.
Mutaciones de BRAF
Encontradas en un número muy reducido de casos, las mutaciones en el gen BRAF pueden crear una superposición entre el síndrome de Noonan y el síndrome cardiofacio-cutáneo (CFC)75. Los individuos pueden mostrar características prominentes de la piel y las características faciales clásicas, destacando la naturaleza espectral de las RASopatías12.
Mutaciones de SHOC2 y cabello anágeno suelto
Las mutaciones en el gen SHOC2 causan un subtipo distinto a veces llamado trastorno similar al síndrome de Noonan con cabello anágeno suelto125. Una característica clave es el cabello escaso que se puede tirar fácilmente9. Estos individuos también son más propensos a experimentar hiperactividad y tienen una deficiencia de hormona de crecimiento que contribuye a su estatura baja7.
Mutaciones de CBL y monitoreo de salud
Las mutaciones en el gen CBL son únicas en que se monitorean principalmente por un posible vínculo con trastornos sanguíneos, incluida la leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)94. Debido a esta asociación específica, los chequeos regulares son una parte importante del cuidado para los individuos con esta variante genética, aunque pueden mostrar menos de las características físicas típicas del síndrome de Noonan, como defectos cardíacos o estatura baja85.
La vía común y los casos no identificados
Si bien nuestro conocimiento sobre los genes detrás del síndrome de Noonan ha crecido, no se puede encontrar una causa genética definitiva para cada persona12. En aproximadamente el 10-20% de los individuos con un diagnóstico clínico claro, las pruebas genéticas exhaustivas de todos los genes conocidos dan negativo12. Esta "odisea diagnóstica" indica que nuestra comprensión sigue evolucionando124. Sugiere fuertemente que hay más genes no descubiertos conectados a la vía RAS/MAPK que están esperando ser identificados a través de investigaciones en curso, prometiendo proporcionar más respuestas para las familias en el futuro12.
