Para muchas familias en nuestra comunidad, la aventura con una enfermedad ultra-rara comienza con un signo de interrogación. Es un camino que a menudo implica una larga y frustrante búsqueda de respuestas—una “odisea diagnóstica”—y conduce a una vida de manejo de síntomas complejos sin una terapia que aborde la raíz del problema. Sabemos que este viaje puede ser increíblemente desafiante, y queremos que sepas que en este camino, no estás solo.

Hoy, queremos caminar contigo a través de una historia de increíble progreso científico que trae un nuevo capítulo de esperanza para una de estas condiciones: el síndrome WHIM.

Esto es una inmersión profunda en la ciencia, los desafíos y el progreso destacado que ha llevado a la primera terapia diseñada específicamente para este raro trastorno. Creemos que al entender el viaje desde el descubrimiento hasta el tratamiento, podemos tener conversaciones más informadas, hacer mejores preguntas y avanzar juntos con una comprensión más clara de lo que depara el futuro para nuestras comunidades.

¿Qué es el Síndrome WHIM? Una Historia en un Acrónimo

El síndrome WHIM es una inmunodeficiencia primaria genética extremadamente rara, y su nombre es un acrónimo que cuenta la historia de sus principales características:[1]

• Verrugas: Los pacientes a menudo experimentan verrugas severas, persistentes y generalizadas causadas por una susceptibilidad inusual al virus del papiloma humano (HPV).

• Hipogammaglobulinemia: Esto significa tener niveles bajos de inmunoglobulinas (anticuerpos) en la sangre, que son las herramientas esenciales del cuerpo para combatir bacterias y otros gérmenes.

• Infecciones: La combinación de desafíos del sistema inmunológico lleva a infecciones bacterianas recurrentes y a menudo graves, como neumonía, sinusitis e infecciones cutáneas.

• Mielokathexis: Este es el término científico para la característica inusual y definitoria del WHIM. Describe una situación en la que los glóbulos blancos clave del cuerpo para combatir infecciones, particularmente los neutrófilos, quedan "atrapados" en la médula ósea y no pueden salir al torrente sanguíneo para hacer su trabajo.[2]

Imagina que los mejores soldados de tu cuerpo están todos entrenados y listos para el combate, pero están atrapados detrás de una puerta cerrada en el cuartel, incapaces de llegar a la línea del frente.[3] Este es el problema central del síndrome WHIM. La médula ósea está llena de células inmunitarias sanas y maduras, pero el resto del cuerpo queda vulnerable.

La Raíz del Desafío: Un "Timbre" Hipera ctivo en el Sistema Inmunológico

Entonces, ¿qué mantiene esa puerta cerrada? Durante décadas, esto fue un misterio. Pero en 2003, los investigadores hicieron un descubrimiento revolucionario: el síndrome WHIM es causado por una mutación en un solo gen llamado CXCR4.[4]

Este gen proporciona las instrucciones para un receptor que actúa como un "timbre" celular. Se encuentra en la superficie de los glóbulos blancos y su trabajo principal es recibir un señal de una molécula llamada CXCL12. Esta señal básicamente le dice a los glóbulos blancos que permanezcan dentro del entorno seguro y nutritivo de la médula ósea.[5]

En una persona sana, este timbre suena, la célula recibe el mensaje de "queda quieto", y luego el timbre se apaga rápidamente. Esto permite que las células salgan de la médula ósea cuando son convocadas para luchar contra una infección.

En el síndrome WHIM, la mutación causa un “aumento de función.” Esto significa que el timbre CXCR4 está hiperactivo—está esencialmente atascado en la posición de “encendido”.[6] Envía constantemente señales para que las células se queden, incluso cuando no hay ninguna señal activa diciéndoles que lo hagan.

Esta es la causa directa de la mielokathexis. La implacable señal de "permanecer aquí" del receptor CXCR4 defectuoso es lo que bloquea la puerta, atrapando a los neutrófilos y linfocitos maduros en la médula ósea. Allí, eventualmente envejecen y mueren sin haber alcanzado las partes del cuerpo que los necesitan desesperadamente. Este solo error genético es lo que conduce a los bajos recuentos de glóbulos blancos (neutropenia y linfopenia) que causan las infecciones recurrentes y otros síntomas del WHIM.

El Viaje hacia una Solución: De Manejar Síntomas a Abordar la Causa

Durante décadas, manejar el síndrome WHIM significaba tratar las consecuencias de la puerta cerrada, no la cerradura misma. Este cuidado de apoyo ha sido, y sigue siendo, un salvavidas vital para los pacientes.

Las inyecciones de Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF) pueden ayudar a empujar más neutrófilos fuera de la médula ósea, pero este tratamiento no aborda el problema subyacente con otras células inmunitarias y puede conllevar riesgos a largo plazo.[1]

Las infusiones de Inmunoglobulina (IVIG) pueden proporcionar al cuerpo anticuerpos prestados para ayudar a combatir infecciones, pero esta es una solución temporal que requiere infusiones incómodas de por vida.

Estas son herramientas increíblemente importantes, pero son “soluciones temporales.” No solucionan el timbre defectuoso. La comunidad ha necesitado durante mucho tiempo una terapia que pueda abordar directamente la causa genética raíz de la enfermedad.

Un Momento Histórico: La Llegada de Mavorixafor (XOLREMDI®)

Después de años de investigación dedicada, llegó un momento histórico. En abril de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó mavorixafor (nombre comercial XOLREMDI®), la primera y única terapia diseñada específicamente para abordar el mecanismo subyacente del síndrome WHIM para pacientes de 12 años o más.[7]

Volvamos a nuestra analogía. Si el problema es un timbre hiperactivo, el mavorixafor funciona poniendo temporalmente una cubierta sobre él.

Mavorixafor es un medicamento oral que es un antagonista de CXCR4. Esto significa que se une al receptor CXCR4 y lo bloquea, evitando que siga enviando su señal de "quedarse aquí" constantemente.[8]

Al interrumpir esta señal, esencialmente “desbloquea la puerta.” Los neutrófilos y linfocitos atrapados finalmente se liberan de la médula ósea y pueden entrar en el torrente sanguíneo para patrullar en busca de infecciones y proteger el cuerpo.[7]

Los resultados del ensayo clínico pivotal de Fase 3 fueron una fuente de profunda esperanza para la comunidad. Los pacientes que tomaron mavorixafor vieron:[9]

• Un aumento estadísticamente significativo en la cantidad de tiempo que sus recuentos de neutrófilos y linfocitos estuvieron por encima de los niveles necesarios para combatir infecciones.

• Más poderosamente, una reducción del 60% en la tasa de infecciones graves en comparación con aquellos que tomaron un placebo.

Esto representa un paso monumental hacia adelante—un cambio de simplemente gestionar las consecuencias de la enfermedad a intervenir activamente en su origen.

Avanzando Juntos: Esperanza, Realismo y el Camino por Delante

La aprobación de una terapia dirigida para una enfermedad ultra-rara es una victoria para toda la comunidad de enfermedades raras. Es un testimonio de la resiliencia de los pacientes y familias que participan en ensayos clínicos, y de la dedicación de los investigadores y defensores que promueven el progreso.

Al mismo tiempo, como comunidad, caminamos por este camino con esperanza y honestidad. Este es un gran paso, pero no es el final del viaje. En su ensayo principal, la terapia no mostró una mejora significativa en la carga de las verrugas, y su aprobación es actualmente solo para pacientes de 12 años o más, lo que resalta una necesidad continua de investigación en niños más jóvenes.[9,10] Mavorixafor es una terapia de manejo diaria y de por vida, no una cura única, y requiere un cumplimiento cuidadoso.

Esto es lo que luce el avance constante del progreso. Es un paso dedicado y significativo que puede reducir significativamente la carga de infecciones y transformar la forma en que se gestiona una enfermedad. Y inspira a la próxima ola de innovación. La notable historia de un paciente que fue curado espontáneamente de WHIM cuando un accidente genético eliminó su gen defectuoso CXCR4 ha proporcionado una prueba natural de concepto para una posible cura, despertando investigaciones en terapias génicas que podrían algún día replicar ese resultado de manera intencionada.[11]

Mientras observamos cómo se despliegan estas nuevas fronteras de la medicina, estamos comprometidos a proporcionarte información clara y confiable. Celebraremos los avances y seremos honestos sobre los desafíos que permanecen. Continuaremos construyendo una comunidad donde podamos aprender, compartir y apoyarnos mutuamente. Tus ideas, tus experiencias y tu esperanza son lo que alimenta esta marcha hacia adelante. En este viaje de descubrimiento, no estás solo.

Para un resumen rápido de otro avance científico, escucha nuestro último episodio de podcast, que profundiza en la historia y la ciencia detrás de los nuevos tratamientos de edición genética.

https://youtu.be/EdxRHw0QjhA

Fuentes
[1] Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD). (n.d.). Síndrome WHIM.
[2] Zuelzer, W. W. (1964). "Mielokathexis"--una nueva forma de granulocitopenia crónica. New England Journal of Medicine.
[3] Dale, D. C., et al. (2020). El antagonista de CXCR4 mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM. Blood.
[4] Hernandez, P. A., et al. (2003). Las mutaciones en el gen del receptor de quimioquinas CXCR4 están asociadas con el síndrome WHIM, una enfermedad inmunodeficiente combinada. Nature Genetics.
[5] X4 Pharmaceuticals. (2024). Información de prescripción de XOLREMDI (mavorixafor).
[6] Balabanian, K., et al. (2005). Los síndromes WHIM con diferentes anomalías genéticas se explican por una desensibilización y internalización impaired de CXCR4. Blood.
[7] Badalato, R., et al. (2024). Mavorixafor para el tratamiento del síndrome WHIM: un ensayo aleatorizado fase 3 controlado con placebo. The Lancet.
[8] McDermott, D. H., et al. (2019). El antagonista CXCR4 plerixafor corrige la panleucopenia y previene infecciones bacterianas en el síndrome WHIM. Blood.
[9] X4 Pharmaceuticals. (2024, 29 de abril). X4 Pharmaceuticals Anuncia la Aprobación de la FDA de EE. UU. de XOLREMDI™ (mavorixafor). [Comunicado de prensa].
[10] Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). (2024). Aprobaciones de Nuevos Medicamentos para 2024.
[11] McDermott, D. H., et al. (2015). Cura cromotípica del síndrome WHIM. Cell.