Una Introducción al Neuroblastoma
El neuroblastoma es un cáncer de tumor sólido que surge de células nerviosas inmaduras, llamadas neuroblastos, que se encuentran más comúnmente en un embrión o feto. Es uno de los cánceres más comunes diagnosticados en infantes y niños pequeños, con la mayoría de los casos apareciendo antes de los cinco años. Estos neuroblastos son parte del sistema nervioso simpático, que controla las respuestas automáticas del cuerpo de "luchar o huir". En un niño sano, estas células maduran en células nerviosas funcionales, pero en el neuroblastoma, crecen sin control y forman un tumor.
Los tumores pueden formarse en cualquier lugar a lo largo del sistema nervioso simpático, pero comúnmente comienzan en las glándulas suprarrenales ubicadas sobre los riñones. El comportamiento de estos tumores varía dramáticamente. Algunos son de bajo riesgo y pueden incluso desaparecer por sí solos a través de un proceso raro llamado regresión espontánea, particularmente en infantes. Otros son de alto riesgo, creciendo agresivamente y propagándose rápidamente a otras partes del cuerpo como la médula ósea, el hígado y la piel.
Este amplio espectro de comportamiento está determinado en gran medida por la composición genética específica del tumor. Los científicos han identificado varios factores genéticos clave que impulsan la enfermedad, que pueden dividirse en riesgos heredados que se transmiten en familias y cambios espontáneos que ocurren por azar en las propias células tumorales.
Neuroblastoma Familiar: Riesgo Genético Hereditario
Mientras que la mayoría de los casos de neuroblastoma son esporádicos, una pequeña fracción (1-2%) es hereditaria. En esta forma, conocida como neuroblastoma familiar, una mutación genética específica que aumenta el riesgo de cáncer se transmite de un padre a un hijo.
El Gen ALK
El gen más común implicado en el neuroblastoma familiar es ALK (Quinasas de Linfoma Anaplásico). El gen ALK proporciona instrucciones para una proteína que es crucial para el desarrollo de las células nerviosas. Cuando ciertas mutaciones se heredan en este gen, la proteína ALK resultante puede quedar bloqueada en una posición de "encendido", señalando constantemente para que las células nerviosas inmaduras crezcan y se dividan, lo que puede conducir a un tumor.
El Gen PHOX2B
Otro gen vinculado al neuroblastoma hereditario es PHOX2B. Este gen actúa como un regulador maestro, controlando otros genes involucrados en la formación del sistema nervioso simpático. Una mutación heredada en PHOX2B interrumpe este proceso, impidiendo que las células nerviosas maduren adecuadamente y predisponiéndolas al cáncer. Estas mutaciones también están asociadas con otros trastornos raros del sistema nervioso, como el síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS).
Herencia y Riesgo
Estas mutaciones genéticas suelen transmitirse en un patrón dominante, lo que significa que un niño solo necesita heredar una copia defectuosa de un padre para tener un mayor riesgo. Sin embargo, heredar el gen no garantiza desarrollar cáncer. Muchas personas pueden portar la mutación sin enfermarse nunca, un fenómeno que los científicos aún están tratando de entender. Esto sugiere que otros factores genéticos o ambientales pueden ser necesarios para desencadenar la enfermedad.
Mutaciones Somáticas: Impulsores del Neuroblastoma Esporádico
La gran mayoría de los neuroblastomas son esporádicos, causados por cambios genéticos que ocurren por azar dentro de las células tumorales durante el desarrollo de un niño. Estas alteraciones, llamadas mutaciones somáticas, no se heredan y están confinadas al cáncer mismo.
Amplificación de MYCN: El Acelerador
La alteración somática más significativa en este cáncer es la amplificación de MYCN. El gen MYCN normalmente ayuda a controlar la división celular. En neuroblastomas agresivos, las células crean erróneamente cientos o incluso miles de copias adicionales de este gen. Esta amplificación conduce a una sobreproducción masiva de la proteína MYCN, que actúa como un acelerador atascado en el suelo, impulsando un crecimiento tumoral implacable y marcando la enfermedad como de alto riesgo.
Mutaciones Somáticas de ALK: Un Objetivo para la Terapia
El gen ALK, que es una causa principal del neuroblastoma familiar, también puede mutarse esporádicamente dentro del propio tumor. Al igual que con la forma hereditaria, estas mutaciones somáticas bloquean la proteína ALK en un estado de "activación", impulsando el crecimiento celular. Este descubrimiento ha sido fundamental para el tratamiento, ya que convierte a la proteína ALK en un objetivo clave para los medicamentos de precisión llamados inhibidores de ALK, que pueden bloquear esta señal defectuosa.
Mutaciones de ATRX: Habilitando la Inmortalidad
El gen ATRX ayuda a proteger los extremos de nuestros cromosomas, conocidos como telómeros. Cuando las mutaciones desactivan ATRX, esta protección se pierde, llevando a una inestabilidad severa en el código genético de la célula. Esto permite a las células cancerosas eludir los límites normales en la división celular, haciéndolas efectivamente inmortales. Las mutaciones de ATRX a menudo se asocian con una enfermedad más agresiva, particularmente en niños mayores y adolescentes.
Alteraciones Cromosómicas y Su Significado Pronóstico
Más allá de las mutaciones en genes individuales, la estructura general de los cromosomas de un tumor proporciona pistas cruciales sobre su comportamiento. Muchos neuroblastomas presentan reordenamientos a gran escala donde se ganan o pierden cromosomas enteros o grandes secciones. Estos patrones son poderosos indicadores del pronóstico de un paciente.
Cambios en Cromosomas Enteros y Mejores Resultados
En algunos tumores de bajo riesgo, las células cancerosas contienen copias adicionales de cromosomas enteros. Esta condición, llamada hiperdiploide, está sorprendentemente vinculada a un tumor más estable y un mejor pronóstico para el paciente. Identificar este patrón a menudo guía a los doctores hacia estrategias de tratamiento menos intensivas.
Cambios Segmentarios y Enfermedad de Alto Riesgo
En contraste, la ganancia o pérdida de grandes segmentos cromosómicos es una característica distintiva del neuroblastoma de alto riesgo. Estas aberraciones segmentarias señalan un alto grado de inestabilidad genómica, donde el ADN de la célula está desorganizado y propenso a errores adicionales. Este caos genético alimenta tumores agresivos que crecen rápidamente y son más propensos a resistir el tratamiento.
Marcadores Pronósticos Clave
Ciertos cambios segmentarios son indicadores particularmente fuertes de un mal resultado. Los más notables son la pérdida del brazo corto del cromosoma 1 (deletación 1p) y la ganancia del brazo largo del cromosoma 17 (ganancia 17q). Estas dos alteraciones a menudo se encuentran juntas en tumores agresivos amplificados por MYCN, ya que eliminan genes protectores mientras añaden genes que promueven el crecimiento del cáncer.
Variantes Genéticas Comunes y Susceptibilidad
Además de raras mutaciones poderosas que impulsan directamente el cáncer, los científicos han encontrado que variaciones genéticas comunes también pueden influir en la susceptibilidad de un niño al neuroblastoma. Estas variantes no son defectos, sino que son comunes en la población general, y cada una contribuye con una pequeña cantidad al riesgo general.
Variantes Cerca de los Genes CASC15 y MYCN
Una región en el cromosoma 6 cerca del gen CASC15 contiene variantes comunes vinculadas al neuroblastoma de alto riesgo. Esta área está ubicada cerca del gen MYCN, y aunque las variantes no alteran directamente MYCN, se piensa que influyen en su regulación, facilitando que el gen se amplifique en las células nerviosas en desarrollo.
Variantes del Gen BARD1
Variantes comunes dentro del gen BARD1 en el cromosoma 2 también están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma de alto riesgo amplificado por MYCN. La proteína BARD1 normalmente actúa como supresora de tumores. Se cree que estas variantes pueden crear una versión ligeramente menos efectiva de la proteína, debilitando su capacidad para proteger las células de volverse cancerosas.
La Variante del Gen LMO1
Los investigadores han identificado una variante común en el gen LMO1 en el cromosoma 11 que contribuye directamente a la formación de tumores. LMO1 es un oncogén, lo que significa que su sobreactividad puede promover el cáncer. Esta variante específica crea un sitio de unión para una proteína que aumenta la actividad del gen LMO1 en los neuroblastos, aumentando el riesgo de desarrollar neuroblastoma, aunque típicamente las formas no agresivas de la enfermedad.
