La génétique de la dystrophie cornéenne : un guide des facteurs de risque
La cornée est la couche externe claire et protectrice de votre œil. Comme une lentille de caméra, elle fait converger la lumière pour vous aider à voir. Les dystrophies cornéennes sont une famille de troubles génétiques qui provoquent une accumulation anormale de matériel dans la cornée, la rendant trouble et altérant la vision avec le temps.
Ces conditions se définissent par quelques traits clés. Elles sont héréditaires, transmises par les familles en raison de défauts spécifiques dans le code génétique d'une personne. Elles ne sont pas causées par une blessure, une infection ou des facteurs de style de vie. Ces troubles affectent généralement les deux yeux, bien que pas toujours de manière symétrique, et tendent à être progressifs, ce qui signifie que les symptômes s'aggravent lentement au fil des années ou des décennies.
Au cœur de chaque dystrophie se trouve une erreur génétique qui perturbe la fonction normale des cellules cornéennes. Cela incite les cellules à produire ou à accumuler des substances, telles que des protéines ou des graisses, qu'elles ne peuvent pas éliminer correctement. Cette accumulation crée un flou ou des irrégularités dans le tissu cornéen, entraînant des symptômes tels que vision floue, éblouissement, sensibilité à la lumière et parfois douleur. Le mode de transmission héréditaire le plus courant est autosomal dominant, où une seule copie du gène muté d'un parent suffit à provoquer la condition, donnant à chaque enfant d'un parent affecté 50 % de chances de l'hériter.
Le gène TGFBI : un coupable commun
Bien que de nombreux gènes puissent provoquer des dystrophies cornéennes, un seul gène - le facteur de croissance transformant, bêta-induit (TGFBI) - est responsable de plusieurs des types les plus courants.
Le gène TGFBI fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée kératoépithéline. Dans un œil sain, cette protéine aide à maintenir la structure et la transparence de la cornée. Cependant, lorsque le gène TGFBI est muté, il produit une version défectueuse de cette protéine. Cette protéine anormale se plie mal et s'agglomère, formant des dépôts dans la cornée qui perturbent la vision.
Remarquablement, différentes mutations au sein de ce gène unique peuvent provoquer plusieurs dystrophies distinctes, chacune avec une apparence unique. Le type spécifique de mutation détermine comment la protéine s'agglomère, créant des dépôts qui peuvent ressembler à des miettes (dystrophie granulaire), des lignes ramifiées (dystrophie en treillis), ou d'autres motifs qu'un ophtalmologiste peut voir lors d'un examen. Ces dystrophies liées au TGFBI sont presque toujours héritées de manière autosomique dominante.
Facteurs génétiques dans les dystrophies épithéliales et stromales
Les dystrophies affectant les couches externes (épithéliales) et intermédiaires (stromales) de la cornée sont causées par une gamme diversifiée de mutations génétiques. Ces défauts perturbent tout, de l'intégrité structurelle de la cornée à son équilibre chimique.
Dystrophie de Meesmann Cette condition est causée par des mutations dans les gènes KRT3 et KRT12. Ces gènes produisent de la kératine, une protéine qui fournit une résistance structurelle aux cellules externes de la cornée. Lorsque ces gènes sont défectueux, la couche externe devient fragile, entraînant la formation de mini-kystes pouvant provoquer des irritations et une vision floue.
Dystrophie maculaire Liée à des mutations dans le gène CHST6, c'est l'une des dystrophies stromales les plus significatives visuellement. Contrairement aux dystrophies TGFBI dominantes, la dystrophie maculaire est autosomique récessive, ce qui signifie qu'une personne doit hériter d'un gène défectueux de chaque parent. La mutation perturbe le traitement d'une molécule appelée sulfate de kératan, provoquant une brume laiteuse généralisée dans la cornée, conduisant souvent à une perte de vision sévère.
Dystrophie en treillis de type 2 (syndrome de Meretoja) Bien que la plupart des dystrophies en treillis soient causées par des mutations TGFBI, ce type spécifique est causé par un défaut dans le gène gelsoline (GSN). La protéine gelsoline défectueuse forme des dépôts amyloïdes dans la cornée, mais la condition est aussi systémique. Cela signifie que l'amyloïde s'accumule dans d'autres tissus corporels, entraînant des problèmes tels que la peau flasque et des problèmes nerveux, rendant les constatations oculaires un indice d'une condition de santé plus large.
Aperçus génétiques dans les dystrophies endothéliales
L'endothélium, la couche la plus interne de la cornée, est une pompe qui élimine les fluides pour maintenir la clarté. Lorsque les gènes régissant ces cellules sont défectueux, la pompe tombe en panne, provoquant un gonflement de la cornée et rendant la vision trouble.
Dystrophie endothéliale de Fuchs (FECD) La dystrophie endothéliale la plus courante, FECD a différentes causes génétiques selon son apparition.
- FECD à apparition tardive : Le plus souvent causé par un défaut dans le gène TCF4 où un petit morceau de code ADN se répète trop de fois. Ces répétitions excessives créent un matériau toxique qui obstrue la machinerie cellulaire, provoquant une mort lente de la cellule.
- FECD à apparition précoce : Cette forme plus rare est généralement liée à des mutations dans le gène COL8A2. Ce gène aide à construire la base sur laquelle reposent les cellules endothéliales. Un gène défectueux crée une base faible, entraînant une défaillance prématurée des cellules.
Dystrophie cornéenne polymorphe postérieure (PPCD) Cette condition résulte de mutations dans des gènes appelés "interrupteurs principaux" comme ZEB1. Ces gènes dictent aux cellules endothéliales comment se comporter. Lorsqu'ils sont mutés, les instructions deviennent brouillées, provoquant une croissance anormale des cellules en couches et perturbant l'architecture de la cornée, ce qui entraîne parfois un glaucome secondaire.
Dystrophie endothéliale héréditaire congénitale (CHED) Cette condition sévère et récessive est liée au gène SLC4A11. Ce gène construit une protéine de transport essentielle qui aide à réguler les fluides. Lorsque un enfant hérite de deux copies défectueuses, le transporteur échoue, rendant la pompe endothéliale dysfonctionnelle dès la naissance et entraînant un trouble cornéen persistant immédiat.
L'état de la découverte génétique : la classification IC3D
À mesure que les découvertes génétiques progressent, les scientifiques ont besoin d'un système pour organiser ces connaissances. Pour y remédier, la Classification internationale des dystrophies cornéennes (IC3D) a été développée. Ce système regroupe les dystrophies en quatre catégories en fonction de la compréhension de la cause génétique.
- Catégorie 1 : Réservée aux dystrophies où le gène spécifique causant la condition a été identifié et confirmé. Cela inclut des conditions bien établies comme les dystrophies liées au TGFBI et la dystrophie de Meesmann.
- Catégorie 2 : Inclut les dystrophies qui ont été localisées à un endroit spécifique sur un chromosome, mais où le gène exact n'a pas encore été identifié. Les chercheurs connaissent l'"adresse" génétique mais n'ont pas trouvé la "maison" spécifique.
- Catégorie 3 : Pour les dystrophies qui sont cliniquement bien définies et connues pour être héréditaires, mais pour lesquelles aucun gène ou emplacement chromosomique spécifique n'a été trouvé. La cause génétique sous-jacente reste un mystère.
- Catégorie 4 : Une catégorie de maintien pour les dystrophies nouvellement découvertes ou suspectées qui ne sont pas encore bien définies. Au fur et à mesure que l'on en apprend davantage, ces conditions peuvent être déplacées vers une autre catégorie ou établies comme une nouvelle maladie.
