Qu'est-ce que le syndrome de Noonan ?
Le syndrome de Noonan est une condition génétique qui affecte le développement de diverses parties du corps6. Décrit pour la première fois dans les années 1960 par le cardiologue américain Dr102. Jacqueline Noonan, c'est l'un des syndromes génétiques les plus courants, estimé à se produire dans 1 naissance sur 1 000 à 2 500 dans le monde entier10. Bien que ses caractéristiques puissent différer considérablement d'une personne à l'autre, la condition est toujours causée par une modification de l'un des plusieurs gènes qui régulent la façon dont les cellules croissent et se développent10.
Caractéristiques physiques caractéristiques
Les personnes atteintes du syndrome de Noonan partagent souvent certains traits physiques, bien que ceux-ci puissent être assez variables et puissent changer avec l'âge6. Les caractéristiques courantes comprennent une apparence faciale distinctive avec des yeux écartés et inclinés vers le bas, des oreilles en position basse et un cou court ou palmée. De nombreuses personnes ont également une stature plus courte par rapport à leurs membres de la famille et peuvent présenter une déformation thoracique, telle qu'un sternum creux ou en saillie3. Ces caractéristiques sont souvent les plus remarquables pendant l'enfance et peuvent devenir moins apparentes à l'âge adulte8.
Problèmes cardiaques et circulatoires
Les conditions cardiaques présentes dès la naissance sont très courantes, affectant la majorité des individus5. Le problème le plus fréquent est la sténose de la valve pulmonaire, un rétrécissement de la valve qui contrôle le flux sanguin du cœur vers les poumons3. D'autres problèmes cardiaques peuvent inclure un épaississement du muscle cardiaque, connu sous le nom de cardiomyopathie hypertrophique3. De plus, de nombreuses personnes peuvent avoir une tendance à saigner ou à faire facilement des ecchymoses3. Cela peut se manifester par des ecchymoses fréquentes ou un saignement plus long que d'habitude après une blessure ou une chirurgie, souvent en raison du fonctionnement des plaquettes et des facteurs de coagulation du corps3.
Problèmes de développement et autres préoccupations de santé
Le syndrome peut impacter le développement et d'autres systèmes corporels de différentes manières. Bien que l'aptitude intellectuelle varie, certaines personnes peuvent avoir des difficultés d'apprentissage ou des retards dans les étapes de développement3. Les difficultés d'alimentation sont très courantes durant l'enfance et peuvent nécessiter une alimentation par sonde, mais ces problèmes s'améliorent généralement à mesure que l'enfant grandit61. D'autres préoccupations de santé potentielles incluent des problèmes lymphatiques entraînant une rétention de liquide (lymphedème), des problèmes de vision ou d'audition, des testicules non descendus chez les garçons et une puberté retardée4.
Les causes génétiques du syndrome de Noonan
Au cœur du syndrome de Noonan se trouve un changement de gène, ou mutation, qui perturbe un réseau de communication vital au sein de nos cellules6. Ce réseau contrôle des processus fondamentaux tels que la croissance, la division et la spécialisation des cellules4. Lorsqu'une mutation se produit, cette voie devient hyperactive, entraînant les différences de développement observées dans la condition4.
La voie Ras/MAPK : un interrupteur bloqué en position "on"
Le réseau de communication cellulaire au cœur du syndrome de Noonan s'appelle la voie Ras/protéine kinase activée par les mitogènes (Ras/MAPK)4. Vous pouvez penser à cette voie comme une série d'interrupteurs qui allument et éteignent les signaux de croissance des cellules au moment précis9. Chez les personnes atteintes du syndrome de Noonan, une mutation dans l'un des gènes de cette voie cause un blocage en position "on"9. Ce signal constant de "croissance" perturbe le développement normal du cœur, des traits faciaux, des os et d'autres tissus, résultant dans les caractéristiques typiques du syndrome3.
Le syndrome de Noonan appartient à un groupe de conditions apparentées appelées "RASopathies", qui partagent toutes ce mécanisme commun d'une voie Ras/MAPK hyperactive4.
Les gènes clés impliqués
Les chercheurs ont identifié plusieurs gènes différents le long de la voie Ras/MAPK qui peuvent causer le syndrome de Noonan en cas de mutation42. Le gène spécifique impliqué peut influencer le type et la gravité des symptômes10.
- PTPN11 : C'est la cause la plus courante, retrouvée dans environ 50 % des cas7. Les mutations de ce gène rendent sa protéine, SHP-2, hyperactive7. Cela est souvent lié aux caractéristiques faciales classiques, à la petite taille et à des défauts cardiaques comme la sténose de la valve pulmonaire3.
- SOS1 : En tant que deuxième cause la plus courante, les mutations de ce gène représentent 10 à 15 % des cas7. Les individus présentant des modifications de SOS1 ont souvent des caractéristiques cutanées plus prononcées et leur taille peut être plus proche de la moyenne5.
- RAF1 : Retrouvé dans environ 5 à 10 % des cas, les mutations dans le gène RAF1 sont fortement associées à la cardiomyopathie hypertrophique, une condition où le muscle cardiaque devient anormalement épais7.
- RIT1 et KRAS : Ensemble, ces gènes représentent 5 à 10 % des cas71. Les mutations de KRAS sont parfois liées à des retards de développement plus significatifs41.
- D'autres gènes : Un nombre croissant d'autres gènes, y compris BRAF, NRAS et SHOC2, sont responsables d'un plus petit pourcentage de cas71. Malgré les avancées dans les tests génétiques, dans environ 20 % des individus avec un diagnostic clinique de syndrome de Noonan, une mutation de gène spécifique ne peut pas être identifiée, suggérant que d'autres gènes causals restent à découvrir61.
Comment le syndrome de Noonan est acquis
Un diagnostic de syndrome de Noonan soulève naturellement des questions sur l'origine du changement génétique62. La mutation peut être transmise par un parent ou peut se produire pour la première fois chez un enfant sans antécédents familiaux de la maladie10.
Mutation spontanée (De Novo)
Dans environ 60 % des cas, le syndrome de Noonan est le résultat d'une nouvelle mutation, ou mutation "de novo"4. Cela signifie que le changement génétique s'est produit aléatoirement pour la première fois chez l'enfant et n'a pas été hérité de l'un ou l'autre parent10. Le changement se produit généralement dans l'ovule ou la cellule spermatozoïde avant la conception ou très tôt dans le développement de l'embryon10. Pour les parents d'un enfant ayant une mutation de novo confirmée, le risque d'avoir un autre enfant avec le syndrome est très faible, généralement estimé à moins de 1 %6.
Hérité d'un parent
Dans les cas restants, le syndrome de Noonan est transmis d'un parent à un enfant selon un modèle d'héritage "autosomique dominant"7. Cela signifie qu'une seule copie du gène modifié—héritée d'un seul parent—est nécessaire pour causer la condition6. Un parent qui a le syndrome de Noonan a 50 % de chances, à chaque grossesse, de transmettre le changement de gène à son enfant6. Comme les caractéristiques du syndrome de Noonan peuvent être très légères, il n'est pas rare qu'un parent soit diagnostiqué seulement après que son enfant ait reçu un diagnostic avec des caractéristiques plus évidentes81.
L'importance du conseil génétique
Pour comprendre comment le syndrome de Noonan est survenu dans une famille et les risques pour des grossesses futures, le conseil génétique est essentiel62. Un conseiller génétique peut examiner l'historique médical de la famille et coordonner les tests pour les parents62. Cela peut déterminer si le changement de gène a été hérité ou s'est produit de novo, fournissant des éclaircissements sur le risque de récidive10. Ce processus garantit que les familles reçoivent les informations les plus précises, le soutien et des conseils adaptés à leur situation spécifique62.
