Une introduction au neuroblastome
Le neuroblastome est un cancer de tumeur solide qui provient de cellules nerveuses immatures, appelées neuroblastes, qui se trouvent le plus souvent dans un embryon ou un fœtus. C'est l'un des cancers les plus courants diagnostiqués chez les nourrissons et les jeunes enfants, la majorité des cas apparaissant avant l'âge de cinq ans. Ces neuroblastes font partie du système nerveux sympathique, qui contrôle les réponses automatiques de "lutte ou fuite" du corps. Dans un enfant en bonne santé, ces cellules mûrissent en cellules nerveuses fonctionnelles, mais dans le neuroblastome, elles se développent de manière incontrôlée et forment une tumeur.
Les tumeurs peuvent se former n'importe où le long du système nerveux sympathique, mais elles commencent le plus souvent dans les glandes surrénales situées au-dessus des reins. Le comportement de ces tumeurs varie considérablement. Certaines sont à faible risque et peuvent même disparaître d'elles-mêmes grâce à un processus rare appelé régression spontanée, en particulier chez les nourrissons. D'autres sont à haut risque, se développant agressivement et se propageant rapidement à d'autres parties du corps comme la moelle osseuse, le foie et la peau.
Ce large éventail de comportements est largement déterminé par la composition génétique spécifique de la tumeur. Les scientifiques ont identifié plusieurs facteurs génétiques clés qui déclenchent la maladie, qui peuvent être largement divisés en risques héréditaires qui se transmettent dans les familles et en changements spontanés qui se produisent par hasard dans les cellules tumorales elles-mêmes.
Neuroblastome familial : risque génétique héréditaire
Bien que la plupart des cas de neuroblastome soient sporadiques, une petite fraction (1-2%) est héréditaire. Dans cette forme, connue sous le nom de neuroblastome familial, une mutation génétique spécifique qui augmente le risque de cancer est transmise d'un parent à un enfant.
Le gène ALK
Le gène le plus couramment impliqué dans le neuroblastome familial est ALK (kinase de lymphome anaplastic). Le gène ALK fournit des instructions pour une protéine qui est cruciale pour le développement des cellules nerveuses. Lorsque certaines mutations sont héritées dans ce gène, la protéine ALK résultante peut rester bloquée dans une position "on", signalant constamment aux cellules nerveuses immatures de croître et de se diviser, ce qui peut conduire à une tumeur.
Le gène PHOX2B
Un autre gène lié au neuroblastome héréditaire est PHOX2B. Ce gène agit comme un régulateur maître, contrôlant d'autres gènes impliqués dans la formation du système nerveux sympathique. Une mutation héréditaire dans PHOX2B perturbe ce processus, empêchant les cellules nerveuses de mûrir correctement et les prédisposant au cancer. Ces mutations sont également associées à d'autres troubles rares du système nerveux, comme le syndrome d'hypoventilation central congénital (CCHS).
Hérédité et risque
Ces mutations géniques sont généralement transmises selon un modèle dominant, signifiant qu'un enfant n'a besoin d'hériter qu'une seule copie défectueuse d'un parent pour avoir un risque accru. Cependant, hériter du gène n'est pas une garantie de développement du cancer. De nombreuses personnes peuvent porter la mutation sans jamais tomber malades, un phénomène que les scientifiques s'efforcent encore de comprendre. Cela suggère que d'autres facteurs génétiques ou environnementaux peuvent être nécessaires pour déclencher la maladie.
Mutations somatiques : moteurs du neuroblastome sporadique
La grande majorité des neuroblastomes sont sporadiques, causés par des changements génétiques qui se produisent par hasard dans les cellules tumorales au cours du développement d'un enfant. Ces altérations, appelées mutations somatiques, ne sont pas héritées et sont confinées au cancer lui-même.
Amplification de MYCN : l'accélérateur
L'altération somatique la plus significative dans ce cancer est l'amplification de MYCN. Le gène MYCN aide normalement à contrôler la division cellulaire. Dans les neuroblastomes agressifs, les cellules créent par erreur des centaines ou même des milliers de copies supplémentaires de ce gène. Cette amplification entraîne une surproduction massive de la protéine MYCN, qui agit comme un accélérateur bloqué au sol, entraînant une croissance tumorale incessante et marquant la maladie comme à haut risque.
Mutations somatiques d'ALK : une cible pour la thérapie
Le gène ALK, qui est une cause primaire du neuroblastome familial, peut également être muté sporadiquement au sein de la tumeur elle-même. Comme pour la forme héréditaire, ces mutations somatiques bloquent la protéine ALK dans un état "on", entraînant la croissance cellulaire. Cette découverte a été cruciale pour le traitement, car elle fait de la protéine ALK une cible clé pour les médicaments de précision appelés inhibiteurs d'ALK, qui peuvent bloquer ce signal défectueux.
Mutations d'ATRX : permettant l'immortalité
Le gène ATRX aide à protéger les extrémités de nos chromosomes, appelées télomères. Lorsque des mutations désactivent ATRX, cette protection est perdue, entraînant une instabilité sévère dans le code génétique de la cellule. Cela permet aux cellules cancéreuses de contourner les limites normales sur la division cellulaire, les rendant effectivement immortelles. Les mutations d'ATRX sont souvent associées à une maladie plus agressive, en particulier chez les enfants plus âgés et les adolescents.
Altérations chromosomiques et leur signification pronostique
Au-delà des mutations dans des gènes uniques, la structure globale des chromosomes d'une tumeur fournit des indices cruciaux sur son comportement. De nombreux neuroblastomes présentent des réarrangements à grande échelle où des chromosomes entiers ou de grandes sections sont gagnés ou perdus. Ces motifs sont de puissants prédicteurs du pronostic d'un patient.
Changements chromosomiques entiers et meilleurs résultats
Dans certaines tumeurs à faible risque, les cellules cancéreuses contiennent des copies supplémentaires de chromosomes entiers. Cette condition, appelée hyperdiploïdie, est étonnamment liée à une tumeur plus stable et à un meilleur pronostic pour le patient. L'identification de ce motif guide souvent les médecins vers des stratégies de traitement moins intensives.
Changements segmentaires et maladie à haut risque
En revanche, le gain ou la perte de grands segments chromosomiques est une caractéristique du neuroblastome à haut risque. Ces aberrations segmentaires signalent un degré élevé d'instabilité génomique, où l'ADN de la cellule est désorganisé et sujet à d'autres erreurs. Ce chaos génétique alimente des tumeurs agressives qui croissent rapidement et sont plus susceptibles de résister au traitement.
Marqueurs pronostiques clés
Certains changements segmentaires sont des indicateurs particulièrement forts d'un mauvais résultat. Les plus notables sont la perte du bras court du chromosome 1 (déletion 1p) et le gain du bras long du chromosome 17 (gain 17q). Ces deux altérations se trouvent souvent ensemble dans des tumeurs agressives amplifiées par MYCN, car elles éliminent des gènes protecteurs tout en ajoutant des gènes qui favorisent la croissance du cancer.
Variantes génétiques courantes et susceptibilité
En plus des mutations rares et puissantes qui déclenchent directement le cancer, les scientifiques ont découvert que des variations génétiques courantes peuvent également influencer la susceptibilité d'un enfant au neuroblastome. Ces variantes ne sont pas des défauts mais sont répandues dans la population générale, et chacune contribue un peu au risque global.
Variantes près des gènes CASC15 et MYCN
Une région sur le chromosome 6 proche du gène CASC15 contient des variantes communes liées au neuroblastome à haut risque. Cette zone est située près du gène MYCN, et bien que les variantes n'altèrent pas directement MYCN, elles sont censées influencer sa régulation, facilitant l'amplification du gène dans les cellules nerveuses en développement.
Variantes du gène BARD1
Des variantes communes au sein du gène BARD1 sur le chromosome 2 sont également associées à un risque accru de développer un neuroblastome à haut risque, amplifié par MYCN. La protéine BARD1 agit normalement comme un suppresseur de tumeur. On pense que ces variantes peuvent créer une version légèrement moins efficace de la protéine, affaiblissant sa capacité à protéger les cellules de devenir cancéreuses.
La variante du gène LMO1
Des chercheurs ont identifié une variante commune dans le gène LMO1 sur le chromosome 11 qui contribue directement à la formation de tumeurs. LMO1 est un oncogène, ce qui signifie que son hyperactivité peut favoriser le cancer. Cette variante spécifique crée un site de liaison pour une protéine qui stimule l'activité du gène LMO1 dans les neuroblastes, augmentant le risque de développer un neuroblastome, bien que généralement les formes non agressives de la maladie.
