La déficience en déshydrogénase glutaryle-CoA (GA1), également connue sous le nom d'acidurie glutarique de type 1, est un trouble métabolique héréditaire. Elle résulte d'une déficience de l'enzyme déshydrogénase glutaryle-CoA (GCDH), qui est vitale pour décomposer les acides aminés lysine, hydroxylysine et tryptophane. Ce défaut enzymatique entraîne l'accumulation nocive de substances telles que l'acide glutarique et l'acide 3-hydroxyglutarique, particulièrement dommageable pour le cerveau, en particulier les ganglions de la base. La GA1 est une condition autosomique récessive, ce qui signifie qu'un enfant affecté hérite d'une copie non fonctionnelle du gène GCDH de chaque parent. Comprendre le parcours diagnostique est crucial pour une intervention précoce et une gestion.
Dépistage des nouveau-nés : La première ligne de détection
Les programmes de dépistage des nouveau-nés jouent un rôle essentiel dans l'identification précoce de la GA1, souvent avant l'apparition des symptômes. Cette détection précoce est clé pour prévenir des lésions neurologiques sévères.
- Processus de dépistage : Un petit échantillon de sang, prélevé par une piqûre au talon dans les jours suivant la naissance, est analysé. Les laboratoires testent ces gouttes de sang séchées pour des niveaux élevés d'acylcarnitine C5-DC (glutarylcarnitine), un marqueur principal indiquant une GA1 potentielle.
- Interprétation des résultats : Un résultat de dépistage hors norme n'est pas un diagnostic définitif. Il signale la nécessité de tests confirmatoires plus spécifiques pour établir si la GA1 est présente.
- Importance de la détection précoce : Identifier la GA1 par le dépistage des nouveau-nés permet le lancement immédiat des stratégies de gestion. Cela inclut un régime spécialisé pauvre en lysine et une supplémentation en carnitine, réduisant de manière significative le risque de crises encéphalopathiques et de dommages neurologiques à long terme.
Analyses biochimiques : Confirmation du diagnostic
Suite à un dépistage anormal chez les nouveau-nés ou si la GA1 est suspectée en raison de symptômes cliniques, des tests biochimiques spécifiques sont effectués pour confirmer le diagnostic en recherchant des signatures métaboliques caractéristiques.
- Analyse des acides organiques dans les urines : Ce test mesure les niveaux d'acides organiques dans les urines. Dans la GA1, des concentrations significativement élevées d'acide glutarique et d'acide 3-hydroxyglutarique sont des constatations caractéristiques, résultant du chemin métabolique bloqué.
- Analyse des acylcarnitines plasmatiques : Un échantillon de plasma sanguin est analysé pour les acylcarnitines. Une élévation de la glutarylcarnitine (C5DC) est généralement observée. Cependant, les niveaux de C5DC peuvent parfois être normaux ou à peine élevés si les réserves de carnitine de l'organisme sont épuisées, rendant l'analyse des urines particulièrement importante.
- Mesure de l'activité enzymatique directe du GCDH : Ce test évalue directement la fonction de l'enzyme GCDH. Il est généralement effectué sur des cellules cutanées cultivées (fibroblastes) ou des globules blancs (leucocytes). Une activité enzymatique considérablement réduite ou absente fournit des preuves biochimiques directes de la GA1.
Tests génétiques moléculaires et dosages enzymatiques : Confirmation définitive
Les tests génétiques moléculaires et les dosages enzymatiques fournissent la confirmation la plus définitive de la GA1 en examinant le défaut génétique sous-jacent et son impact direct sur la fonction enzymatique.
- Analyse du gène GCDH : Cela implique le séquençage du gène GCDH pour identifier des variants pathogènes (mutations). Plus de 200 de tels variants sont connus. Identifier deux variants pathogènes, un hérité de chaque parent, confirme le diagnostic au niveau moléculaire.
- Dosages de l'activité enzymatique : Comme mentionné dans les analyses biochimiques, ces dosages mesurent directement la capacité de l'enzyme GCDH à traiter son substrat dans les cellules dérivées du patient. Une réduction significative de l'activité confirme le défaut métabolique. Bien que le niveau d'activité enzymatique résiduelle puisse varier, il ne correspond pas toujours directement à la gravité clinique.
Résultats d'imagerie cérébrale dans la GA1
Les techniques d'imagerie cérébrale, principalement l'imagerie par résonance magnétique (IRM), sont précieuses pour évaluer l'implication cérébrale, surtout si la GA1 est diagnostiquée tard ou après une crise encéphalopathique. Bien qu'elle ne soit pas un outil de diagnostic principal pour l'identification initiale, l'IRM peut révéler des changements caractéristiques. Celles-ci incluent souvent :
- Atrophie frontotemporale (rétrécissement du tissu cérébral dans les lobes frontal et temporal).
- Élargissement des fissures sylviennes, parfois décrit comme une apparence de "aile de chauve-souris" en raison d'une opérculation incomplète.
- Anomalies dans les ganglions de la base, telles qu'une intensité de signal accrue sur les images pondérées T2, indicatives de dommages dus à l'accumulation de métabolites. Ces constatations aident à comprendre l'étendue de l'impact neurologique et peuvent soutenir le diagnostic en association avec les résultats biochimiques et génétiques.
Diagnostic prénatal et counseling génétique
Pour les familles ayant un enfant précédemment affecté et des mutations connues du gène GCDH, le diagnostic prénatal offre des options pour de futures grossesses. Le counseling génétique est essentiel dans ces situations.
- Objectif : Le diagnostic prénatal vise à déterminer si un fœtus en développement a la GA1, permettant aux parents de prendre des décisions éclairées et de se préparer à des soins spécialisés dès la naissance si nécessaire.
- Tests génétiques prénataux : Cela implique l'analyse de l'ADN fœtal obtenu par échantillonnage des villosités choriales (CVS) autour de 10-13 semaines de gestation ou amniocentèse autour de 15-20 semaines. L'ADN fœtal est testé pour les mutations spécifiques du GCDH identifiées dans la famille.
- Tests biochimiques prénataux : Les niveaux de métabolites, tels que l'acide glutarique, l'acide 3-hydroxyglutarique et la glutarylcarnitine, peuvent être mesurés dans le liquide amniotique obtenu par amniocentèse. Des niveaux élevés suggèrent que le fœtus est affecté et peuvent compléter les tests génétiques.
- Counseling génétique : Fournit aux familles des informations sur la GA1, les modes de transmission, les risques de récurrence et les options de tests disponibles. Cela soutient également le test de porteur pour d'autres membres de la famille afin de comprendre leur risque d'avoir des enfants atteints de GA1.
