L'acidurie glutarique de type 1 (GA1) est un trouble métabolique héréditaire rare. Elle affecte la manière dont le corps traite certains éléments constitutifs des protéines appelés acides aminés, en particulier la lysine, l'hydroxylysine et le tryptophane. Ce problème résulte d'un déficit d'une enzyme connue sous le nom de glutaryl-CoA déshydrogénase (GCDH), causé par des altérations dans le gène GCDH.
Lorsque l'enzyme GCDH ne fonctionne pas correctement, ces acides aminés ne sont pas complètement dégradés. En conséquence, des substances nocives (y compris l'acide glutarique et l'acide 3-hydroxyglutarique) s'accumulent dans le corps. Ces substances sont neurotoxiques, ce qui signifie qu'elles peuvent endommager les cellules et les tissus cérébraux, en particulier dans une région du cerveau appelée striatum, qui joue un rôle clé dans le contrôle des mouvements. Cette accumulation toxique est la cause sous-jacente des divers symptômes neurologiques associés à la GA1.
Les symptômes de la GA1 apparaissent souvent dans les premières années de la vie. Un déclencheur commun des premiers symptômes sévères est une maladie (comme un rhume ou un virus gastro-intestinal), une vaccination ou une chirurgie. Ces situations créent un stress corporel et provoquent la dégradation des tissus (un état connu sous le nom de stress catabolique), entraînant une augmentation rapide des substances nocives. Cela peut provoquer un déclin neurologique soudain et grave appelé crise encéphalopathique, pouvant entraîner des lésions cérébrales permanentes. Cependant, la GA1 ne se présente pas toujours de cette manière ; certains individus peuvent ressentir un début de symptômes plus progressif sans crise claire (début insidieux), ou les symptômes peuvent ne pas apparaître avant l'âge de six ans (GA1 à début tardif). Une tête anormalement grande (macrocephalie) peut être un signe physique précoce. La GA1 est une condition autosomique récessive, ce qui signifie qu'un enfant la développe en héritant de deux copies altérées du gène GCDH, une de chaque parent, qui sont généralement des porteurs sains.
Indicateurs précoces : Signes chez les nouveau-nés et les nourrissons
Identifier l'acidurie glutarique de type 1 tôt, idéalement avant une crise de santé significative, est crucial pour une gestion efficace. Bien que de nombreux nouveau-nés atteints de GA1 semblent en bonne santé, certains signes subtils peuvent se développer pendant la petite enfance et alerter les parents et les professionnels de santé.
- Tête anormalement grande (Macrocephalie) : Souvent le premier signe physique et le plus visible, la macrocephalie peut être présente à la naissance ou se développer au cours des premiers mois. Le tour de tête de l'enfant pourrait se situer dans la plage supérieure des percentiles ou croître plus rapidement que la normale. Cet agrandissement peut être lié à des changements cérébraux sous-jacents, tels que des espaces liquidés élargis, caractéristiques de la GA1, et une macrocephalie inexpliquée nécessite une enquête médicale pour des conditions comme la GA1.
- Tonus musculaire diminué (Hypotonie) : Les nourrissons atteints de GA1 peuvent présenter un tonus musculaire faible, souvent décrit comme étant "flasque" ou ayant une force musculaire réduite. Cela peut se manifester par des difficultés à contrôler la tête ou par un manque général de résistance lorsque leurs membres sont déplacés. L'hypotonie peut également affecter l'alimentation, car des muscles plus faibles peuvent entraver les capacités de succion et de déglutition.
- Hémorragies sous-durales ou rétiniennes : Chez certains nourrissons, la GA1 peut causer des saignements à l'intérieur du cerveau (hémorragie sous-durale) ou des yeux (hémorragies rétiniennes), parfois avec peu ou pas de traumatisme apparent. Ces événements graves, généralement survenant au cours des premières années, peuvent parfois être confondus avec une blessure non accidentelle. De tels saignements, surtout s'ils sont accompagnés d'autres indicateurs de GA1 comme la macrocephalie, nécessitent une évaluation médicale urgente, y compris un dépistage des troubles métaboliques.
- Changements neurologiques ou comportementaux subtils : Les nourrissons peuvent afficher de légers changements dans leur état neurologique ou leur comportement. Cela pourrait inclure une irritabilité persistante et inexpliquée dépassant le simple mécontentement, ou une léthargie inhabituelle avec une somnolence excessive et des difficultés à se réveiller pour s'alimenter. Certains peuvent montrer de légers tremblements ou des mouvements nerveux non attribuables au froid ou à une surprise, reflétant potentiellement la sensibilité précoce du cerveau à la perturbation métabolique.
Difficultés neurologiques et motrices
Les problèmes neurologiques dans l'acidurie glutarique de type 1 résultent principalement des dommages causés par l'accumulation de substances nocives, en particulier aux ganglions de la base – structures cérébrales critiques pour la régulation des mouvements. Lorsque ces zones sont affectées, en particulier après une crise encéphalopathique, divers problèmes de mouvement et de coordination peuvent survenir, impactant significativement la vie quotidienne.
Les difficultés neurologiques et motrices spécifiques incluent :
- Dystonie : Il s'agit d'un trouble du mouvement commun dans la GA1, caractérisé par des contractions musculaires involontaires, soutenues ou intermittentes. Ces contractions provoquent souvent des mouvements tordus, répétitifs, ou des postures anormales, parfois douloureuses, affectant les membres, le tronc ou les muscles faciaux. La dystonie peut interférer avec des actions volontaires comme marcher, écrire, parler ou déglutir, et son intensité peut fluctuer, s'aggravant souvent avec le stress ou la maladie.
- Dyskinésie et choréoathétose : Des mouvements incontrôlés et involontaires, collectivement appelés dyskinésie, sont également fréquents. Cela peut se présenter sous la forme de chorée (mouvements rapides, saccadés et imprévisibles) ou d'athétose (mouvements plus lents, continus et ondulants). Ces mouvements peuvent être très perturbateurs, rendant difficile le fait de rester immobile, de réaliser des tâches coordonnées ou de maintenir une posture stable, avec une variation considérable entre les individus.
- Autres problèmes de contrôle moteur : Au-delà de la dystonie et de la dyskinésie, les individus peuvent éprouver une rigidité musculaire (raideur et résistance au mouvement) ou une spasticité (augmentation du tonus musculaire entraînant raideur et spasmes). Certains peuvent également présenter une hypotonie persistante ou une faiblesse musculaire. Cela contribue aux difficultés avec les compétences motrices globales comme s'asseoir et marcher, et les compétences motrices fines comme s'alimenter seul.
- Variabilité de la sévérité et impact cognitif : La sévérité de ces troubles du mouvement varie considérablement ; certains individus sont légèrement affectés, tandis que d'autres font face à des défis graves et débilitants. Bien que les centres de contrôle du mouvement soient les plus touchés, une déficience intellectuelle peut survenir, surtout en cas de lésions cérébrales étendues ou de crises récurrentes. Cependant, de nombreux individus atteints de GA1, en particulier ceux diagnostiqués et traités tôt, peuvent avoir un développement cognitif normal.
Comprendre la crise encéphalopathique aiguë
Une crise encéphalopathique aiguë (CEA) est un événement neurologique soudain et sévère qui peut survenir chez des individus atteints d'acidurie glutarique de type 1, en particulier chez les jeunes enfants non diagnostiqués ou ceux dont la condition n'est pas encore gérée de manière optimale. Ces crises sont généralement provoquées lorsque le corps est soumis à un stress, entraînant une augmentation de la dégradation des tissus (catabolisme) et une poussée des métabolites nocifs caractéristiques de la GA1. Une CEA peut causer des lésions cérébrales profondes et souvent permanentes, en particulier au striatum.
Les aspects clés de ces crises incluent :
- Déclencheurs communs : Les maladies infantiles courantes causant de la fièvre, telles que les rhumes, la grippe, les infections de l'oreille ou la gastro-entérite, sont des déclencheurs fréquents. Les vaccinations, bien que vitales, peuvent parfois induire une réaction fébrile qui agit comme un déclencheur. Les procédures chirurgicales ou les périodes prolongées sans nourriture (jeûne), peut-être avant un test médical ou en raison d'une perte d'appétit liée à la maladie, peuvent également pousser le corps dans un état catabolique, augmentant le risque de crise.
- Signes d'alerte précoces : Reconnaître les signes initiaux d'une crise imminente est crucial pour une intervention rapide. Un enfant peut devenir inhabituellement irritable ou difficile à consoler. Il peut également montrer une diminution de l'appétit, refuser de s'alimenter ou éprouver des vomissements ou des diarrhées. Une augmentation notable de la léthargie, avec une somnolence excessive ou des difficultés à se réveiller, accompagnée d'une aggravation de l'hypotonie, sont des indicateurs clés d'une crise en développement.
- Symptômes pendant une crise complète : Une fois qu'une CEA se développe complètement, les symptômes neurologiques peuvent être dramatiques, reflétant une lésion cérébrale aiguë. Les enfants peuvent soudainement perdre des compétences développementales acquises précédemment telles que babiller ou s'asseoir (régression développementale). Il peut y avoir un début brusque ou une aggravation significative des troubles du mouvement tels que la dystonie ou la dyskinésie. Des convulsions peuvent survenir, et dans les cas graves, un enfant peut développer un opisthotonus (spasmes musculaires sévères entraînant une courbure rigide du dos) ou même tomber dans un coma.
Autres symptômes notables et complications
Au-delà des troubles du mouvement bien connus et du danger des crises aiguës, l'acidurie glutarique de type 1 peut entraîner plusieurs autres symptômes et complications. Ces défis supplémentaires peuvent affecter divers aspects de la santé, du développement et du fonctionnement quotidien, nécessitant souvent une gestion soigneuse et continue.
- Déficit secondaire en carnitine : La GA1 conduit souvent à une carence en carnitine, une substance que le corps utilise pour aider à éliminer l'excès d'acide glutarique. Cette déplétion peut nuire à la production d'énergie provenant des graisses, aggravant potentiellement les faiblesses musculaires et la fatigue. L'administration de L-carnitine fait donc partie intégrante du traitement.
- Retards de croissance et de développement : Le stress métabolique de la GA1, combiné à des difficultés d'alimentation potentielles, peut parfois entraver la croissance physique et le développement global. Les retards peuvent s'étendre au-delà des compétences motrices pour affecter les étapes de la parole, du langage et des interactions sociales, surtout si des lésions neurologiques se sont produites. Les thérapies d'intervention précoce sont essentielles.
- Défis cognitifs et d'apprentissage : Bien que les résultats cognitifs varient, la GA1 peut poser des risques de difficultés d'apprentissage ou de déficience intellectuelle, surtout si les crises encéphalopathiques provoquent des lésions cérébrales significatives. L'impact peut aller de problèmes d'apprentissage légers à un handicap cognitif plus sévère. Une gestion métabolique constante est essentielle pour protéger la santé cérébrale.
- Difficultés d'alimentation et préoccupations nutritionnelles : Maintenir le régime nécessaire à faible lysine et faible tryptophane peut être difficile en raison de problèmes d'alimentation comme un faible appétit ou des problèmes oraux-moteurs liés à l'hypotonie ou à la dystonie. Ces difficultés peuvent affecter l'apport de nutriments, nécessitant parfois des textures alimentaires modifiées ou une alimentation par sonde.
- Changements structurels progressifs du cerveau : En plus des lésions caractéristiques des ganglions de la base résultant des crises aiguës, certains individus peuvent montrer d'autres anomalies cérébrales évolutives au fil du temps, telles que l'atrophie (rétrécissement) des lobes frontaux et temporaux. Ces changements structurels, visibles sur les neuro-imageries, peuvent influencer les résultats neurologiques et cognitifs à long terme.
