Cos'è la sindrome di Noonan?
La sindrome di Noonan è una condizione genetica che influisce sullo sviluppo di varie parti del corpo6. Descritta per la prima volta negli anni '60 dal cardiologo americano Dr102. Jacqueline Noonan, è una delle sindromi genetiche più comuni, stimata per verificarsi in 1 ogni 1.000 a 2.500 nascite in tutto il mondo10. Anche se le sue caratteristiche possono variare notevolmente da persona a persona, la condizione è sempre causata da una modifica di uno dei diversi geni che regolano come le cellule crescono e si sviluppano10.
Caratteristiche fisiche caratteristiche
Le persone con sindrome di Noonan condividono spesso alcuni tratti fisici, anche se questi possono essere piuttosto variabili e possono cambiare con l'età6. Le caratteristiche comuni includono un aspetto facciale distintivo con occhi a distanza larga e inclinati verso il basso, orecchie a bassa posizione e un collo corto o a ragnatela. Molti individui hanno anche una statura più bassa rispetto ai membri della loro famiglia e possono avere una deformità toracica, come uno sterno infossato o sporgente3. Queste caratteristiche sono spesso più evidenti nell'infanzia e possono diventare meno apparenti nell'età adulta8.
Problemi cardiaci e circolatori
Le condizioni cardiache presenti dalla nascita sono molto comuni, colpendo la maggior parte degli individui5. Il problema più frequente è la stenosi della valvola polmonare, un restringimento della valvola che controlla il flusso sanguigno dal cuore ai polmoni3. Altri problemi cardiaci possono includere un ispessimento del muscolo cardiaco, noto come cardiomiopatia ipertrofica3. Inoltre, molti individui possono avere una tendenza a sanguinare o a formare lividi facilmente3. Questo può manifestarsi come lividi frequenti o sanguinamento più lungo del solito dopo un infortunio o un intervento chirurgico, spesso a causa di come funzionano le piastrine e i fattori di coagulazione del corpo3.
Problemi di sviluppo e altre preoccupazioni sanitarie
La sindrome può influire sullo sviluppo e su altri sistemi corporei in vari modi. Anche se l'abilità intellettuale varia, alcuni individui possono avere disabilità di apprendimento o traguardi di sviluppo ritardati3. Le difficoltà alimentari sono molto comuni nella prima infanzia e possono richiedere alimentazione mediante sondino, ma questi problemi di solito migliorano con l'età del bambino61. Altre potenziali preoccupazioni sanitarie includono problemi linfatici che causano ritenzione di liquidi (linfedema), problemi di vista o udito, testicoli non discesi nei maschi e pubertà ritardata4.
Le cause genetiche della sindrome di Noonan
Alla base, la sindrome di Noonan è causata da un cambiamento genico, o mutazione, che interrompe una rete di comunicazione vitale all'interno delle nostre cellule6. Questa rete controlla processi fondamentali come la crescita cellulare, la divisione e la specializzazione4. Quando si verifica una mutazione, questo percorso diventa iperattivo, portando alle differenze di sviluppo osservate nella condizione4.
Il percorso Ras/MAPK: un interruttore "acceso" bloccato
La rete di comunicazione cellulare al centro della sindrome di Noonan è chiamata percorso Ras/chinasi attivata dai mitogeni (Ras/MAPK)4. Puoi pensare a questo percorso come a una serie di interruttori che accendono e spengono i segnali di crescita cellulare nei momenti giusti9. Negli individui con sindrome di Noonan, una mutazione in uno dei geni del percorso causa il suo bloccaggio nella posizione "accesa"9. Questo segnale di "crescita" continuo interrompe lo sviluppo normale del cuore, delle caratteristiche facciali, delle ossa e di altri tessuti, risultando nelle caratteristiche caratteristiche della sindrome3.
La sindrome di Noonan appartiene a un gruppo di condizioni correlate chiamate "RASopatie", che condividono tutte questo comune meccanismo di un percorso Ras/MAPK iperattivo4.
I geni chiave coinvolti
I ricercatori hanno identificato diversi geni lungo il percorso Ras/MAPK che possono causare la sindrome di Noonan quando mutati42. Il gene specifico coinvolto può influenzare il tipo e la gravità dei sintomi10.
- PTPN11: Questa è la causa più comune, trovata in circa il 50% dei casi7. Le mutazioni in questo gene rendono la sua proteina, SHP-2, iperattiva7. Questo è spesso collegato alle caratteristiche facciali classiche, alla bassa statura e ai difetti cardiaci come la stenosi della valvola polmonare3.
- SOS1: Come seconda causa più comune, le mutazioni in questo gene rappresentano il 10-15% dei casi7. Gli individui con cambiamenti nel gene SOS1 hanno spesso caratteristiche cutanee più evidenti, e la loro altezza può essere più vicina alla media5.
- RAF1: Trovata in circa il 5-10% dei casi, le mutazioni nel gene RAF1 sono fortemente associate alla cardiomiopatia ipertrofica, una condizione in cui il muscolo cardiaco diventa insolitamente spesso7.
- RIT1 e KRAS: Insieme, questi geni rappresentano un altro 5-10% dei casi71. Le mutazioni di KRAS sono talvolta collegate a ritardi nello sviluppo più significativi41.
- Altri geni: Un numero crescente di altri geni, tra cui BRAF, NRAS e SHOC2, è responsabile di una percentuale più piccola di casi71. Nonostante i progressi nei test genetici, in circa il 20% degli individui con una diagnosi clinica di sindrome di Noonan, non è possibile identificare una specifica mutazione genica, suggerendo che ulteriori geni causativi devono ancora essere scoperti61.
Come si acquisisce la sindrome di Noonan
Una diagnosi di sindrome di Noonan porta naturalmente a domande su dove sia arrivato il cambiamento genetico62. La mutazione può essere trasmessa da un genitore oppure può avvenire per la prima volta in un bambino senza storia familiare del disturbo10.
Mutazione spontanea (De Novo)
In circa il 60% dei casi, la sindrome di Noonan è il risultato di una nuova, o "de novo", mutazione4. Ciò significa che il cambiamento genetico è avvenuto casualmente per la prima volta nel bambino e non è stato ereditato da nessuno dei genitori10. Il cambiamento di solito si verifica nell'ovulo o nello spermatozoo prima della concezione o molto presto nello sviluppo dell'embrione10. Per i genitori di un bambino con una mutazione de novo confermata, la possibilità di avere un altro bambino con la sindrome è molto bassa, generalmente stimata a meno dell'1%6.
Ereditata da un genitore
Negli altri casi, la sindrome di Noonan viene trasmessa da un genitore a un bambino attraverso un modello di ereditarietà "autosomalmente dominante"7. Ciò significa che è necessaria solo una copia del gene alterato, ereditata da un solo genitore, per causare la condizione6. Un genitore che ha la sindrome di Noonan ha il 50% di probabilità, con ogni gravidanza, di trasmettere il cambiamento genico al proprio bambino6. Poiché le caratteristiche della sindrome di Noonan possono essere molto lievi, non è inusuale che un genitore venga diagnosticato solo dopo che il proprio bambino riceve una diagnosi con caratteristiche più evidenti81.
L'importanza della consulenza genetica
Per comprendere come si sia verificata la sindrome di Noonan in una famiglia e i rischi per le future gravidanze, la consulenza genetica è fondamentale62. Un consulente genetico può esaminare la storia medica della famiglia e coordinare i test per i genitori62. Questo può determinare se il cambiamento genico è stato ereditato o è avvenuto de novo, fornendo chiarezza sul rischio di ricorrenza10. Questo processo assicura che le famiglie ricevano le informazioni, il supporto e la guida più accurati, adattati alla loro situazione specifica62.
