Cos'è l'ichthyosis recessiva legata all'X (XLRI)?
L'ichthyosis recessiva legata all'X (XLRI) è la seconda forma di ichthyosis ereditaria più comune, un gruppo di disturbi genetici della pelle. Questa condizione colpisce quasi esclusivamente i maschi ed è causata da un gene difettoso sul cromosoma X. Questo errore genetico porta a una carenza dell'enzima steroid sulfatasio (STS), essenziale per il processo naturale di esfoliazione della pelle. Senza questo enzima, le vecchie cellule della pelle si accumulano sulla superficie, risultando nella caratteristica più evidente della condizione: pelle secca e squamosa. Le scaglie sono spesso grandi, scure e strettamente attaccate alla pelle, di solito appaiono sul tronco e sulle gambe mentre risparmiano i palmi, le piante dei piedi e le pieghe dei gomiti e delle ginocchia.
Come viene ereditata l'XLRI?
Il modello di eredità dell'XLRI è direttamente collegato alla sua causa genetica e al modo in cui i cromosomi sessuali vengono trasmessi dai genitori ai loro figli. Comprendere il ruolo del gene STS e del cromosoma X è fondamentale per comprendere perché i maschi siano principalmente colpiti.
La causa genetica: un gene STS difettoso
In sostanza, l'XLRI è causata da una carenza dell'enzima steroid sulfatasio (STS). Il compito di questo enzima è quello di decomporre una sostanza grassa chiamata colesterolo solfato nello strato esterno della pelle. Quando l'STS è assente o non funziona, il colesterolo solfato si accumula, agendo come una colla che impedisce la corretta desquamazione delle vecchie cellule della pelle. Questo porta a squame spesse e visibili e a una barriera cutanea indebolita.
L'errore che causa questa carenza risiede nel gene STS, che contiene le istruzioni per la produzione dell'enzima. Questo errore può verificarsi in diversi modi:
- Cancellazione completa del gene: In circa il 90% dei casi, l'intero gene STS è mancante dalla sua posizione sul cromosoma X. Poiché il manuale di istruzioni è andato perso, il corpo non può produrre alcun enzima.
- Mutazione puntuale: Nei restanti casi, il gene STS è presente ma contiene un piccolo errore, simile a un refuso nel suo codice. Questo piccolo cambiamento è sufficiente a creare un enzima non funzionale.
- Cancellazione genica contigua: Occasionalmente, la cancellazione sul cromosoma X è più ampia e rimuove il gene STS insieme a diversi geni vicini. Questo può causare XLRI più altri problemi di salute, come ritardi nello sviluppo o condizioni ormonali, creando una sindrome più complessa.
Il modello recessivo legato all'X
Il motivo per cui l'XLRI colpisce principalmente i maschi è legato ai nostri cromosomi sessuali, X e Y. Il gene STS si trova solo sul cromosoma X.
Il corredo genetico di un maschio è XY, il che significa che eredita un cromosoma X da sua madre e un Y da suo padre. Ha solo una copia del gene STS. Se quella singola copia è difettosa, non ha un backup per produrre l'enzima necessario, e svilupperà la condizione.
Il corredo genetico di una femmina è XX, il che significa che eredita un cromosoma X da ciascun genitore. Se eredita un gene STS difettoso, ha quasi sempre una seconda copia sana sul suo altro cromosoma X. Questo gene sano può produrre abbastanza enzima per prevenire i sintomi cutanei, rendendola una "portatrice" non colpita del tratto genetico.
Eredità dai genitori
Il modo in cui l'XLRI viene trasmessa dipende da quale genitore porta il gene difettoso.
Quando la madre è portatrice, ha un cromosoma X sano e un cromosoma X difettoso. Con ogni gravidanza, c'è una probabilità del 50% che trasmetta l'X difettoso.
- Se ha un figlio, c'è una probabilità del 50% che erediti l'X difettoso e venga colpito da XLRI.
- Se ha una figlia, c'è una probabilità del 50% che erediti l'X difettoso e diventi una portatrice come sua madre.
Un padre affetto ha un X difettoso e un cromosoma Y normale. Non può trasmettere la condizione ai suoi figli, perché dà loro il cromosoma Y. Tuttavia, passerà il suo singolo cromosoma X difettoso a tutte le sue figlie. Questo significa che il 100% delle sue figlie sarà portatrice del tratto. Non avranno la condizione cutanea ma possono trasmettere il gene ai loro figli.
Implicazioni sanitarie e rischio per i portatori
Sebbene l'XLRI sia principalmente una condizione della pelle, il cambiamento genetico sottostante può avere altre conseguenze sanitarie sia per i maschi colpiti sia per le femmine portatrici.
Condizioni sanitarie nei maschi colpiti
Oltre alla tipica desquamazione della pelle, i maschi con XLRI hanno un rischio maggiore per diverse altre condizioni. Circa il 20% nasce con criptorchidismo (testicoli non discesi), che richiede attenzione medica. Circa la metà sviluppa piccole opacità innocue sulle cornee, che sono visibili durante un esame oculistico ma non influenzano la vista. Inoltre, esiste un collegamento riconosciuto tra XLRI e una maggiore prevalenza di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e altre condizioni cognitive o comportamentali.
Implicazioni per le portatrici femminili
Sebbene le portatrici femminili non sviluppino la pelle squamosa dell'XLRI, il loro stato genetico è significativo. È fondamentale per comprendere il rischio di una famiglia e può avere implicazioni dirette sulla salute.
La carenza di STS di una madre portatrice può diventare evidente durante la gravidanza con un feto maschile colpito. Poiché la placenta è anch'essa carente di enzima, i test del sangue prenatali di routine possono mostrare livelli di estriolo insolitamente bassi. Questa carenza enzimatica può anche portare a un travaglio prolungato o bloccato, a volte richiedendo un parto cesareo.
I portatori possono anche condividere alcune delle caratteristiche non cutanee osservate nei maschi colpiti. Circa il 25% dei portatori sviluppa le stesse innocue opacità corneali. Studi suggeriscono anche che i portatori hanno un rischio aumentato per ADHD, il che indica che il cambiamento genetico può avere effetti sottili anche quando è presente un secondo gene sano.
E se non c'è storia familiare? Mutazioni de novo
Nella maggior parte dei casi, l'XLRI viene trasmessa da una madre portatrice, e uno sguardo alla storia familiare può rivelare zii o altri parenti maschili colpiti. Tuttavia, in circa il 10-15% dei casi, la condizione appare in un ragazzo senza alcuna storia familiare nota del disturbo.
Questo è noto come una mutazione "de novo" o nuova. Significa che l'errore genetico nel gene STS è avvenuto spontaneamente per la prima volta in quell'individuo, di solito durante la formazione dell'ovulo o dello spermatozoo che lo ha creato. I genitori non hanno la mutazione e non sono portatori. L'apparizione di una mutazione de novo è un evento casuale e non causato da nulla che i genitori abbiano fatto. Per queste famiglie, il rischio di avere un altro figlio con XLRI non è generalmente aumentato, anche se è consigliabile un counseling genetico per confermare l'origine della mutazione.
