Che cos'è la sindrome di Noonan?
La sindrome di Noonan è una condizione genetica che influisce sullo sviluppo delle diverse parti del corpo8. Può manifestarsi in vari modi, con segni e sintomi che vanno da lievi a gravi e spesso cambiano man mano che una persona cresce114. Sebbene sia spesso riconosciuta per caratteristiche facciali specifiche, bassa statura e condizioni cardiache, può anche influenzare la crescita, l'apprendimento e la salute generale di un bambino.
I tratti fisici comuni includono occhi a palpebre larghe e inclinati verso il basso, orecchie basse e un collo corto, che può avere pieghe di pelle extra (collo a web)7. Molti individui presentano anche un torace di forma insolita che può essere affossato o sporgente7. Queste caratteristiche sono spesso più evidenti durante l'infanzia e la prima infanzia e possono diventare meno distinte in età adulta11.
I difetti cardiaci congeniti sono comuni8. Il problema più frequente è la stenosi della valvola polmonare, un restringimento della valvola che controlla il flusso di sangue dal cuore ai polmoni8. Un'altra preoccupazione potenziale è la cardiomiopatia ipertrofica, un ispessimento del muscolo cardiaco che può influenzare la sua funzione7.
Anche se la maggior parte delle persone con sindrome di Noonan ha un'intelligenza normale, sono possibili ritardi nello sviluppo7. I bambini potrebbero essere più lenti a raggiungere traguardi come camminare e parlare e potrebbero affrontare lievi difficoltà nell'apprendimento8. Interventi precoci e piani educativi di supporto sono molto efficaci nell'aiutarli a avere successo13.
Il filo comune: la via RAS/MAPK
Anche se la sindrome di Noonan può derivare da mutazioni in molti geni diversi, queste modifiche genetiche interrompono tutte un unico sistema di comunicazione vitale all'interno delle nostre cellule: la via RAS/MAPK104. Questa via funge da regolatore principale per le funzioni cellulari critiche, inclusi crescita, divisione e specializzazione124.
Pensa alla via RAS/MAPK come a una fila di domino12. Quando il corpo invia un segnale affinché le cellule crescano, il primo domino è toppato, innescando una reazione a catena che porta il messaggio al nucleo della cellula124. Nella sindrome di Noonan, una mutazione in uno dei geni della via blocca essenzialmente un domino nella posizione "on"8. Questo porta a un segnale costante e non regolato per le cellule di crescere e dividersi, interrompendo lo sviluppo normale in tutto il corpo e causando le caratteristiche variegate della sindrome12.
Questa radice biologica condivisa spiega anche il sovrapposizione tra la sindrome di Noonan e condizioni correlate conosciute come "RASopatie", come la sindrome di Costello e la sindrome cardiofaciocutanea (CFC)9. Poiché tutte sono causate da mutazioni nella stessa via, questi disturbi condividono molte caratteristiche simili9.
La causa genetica principale: le mutazioni PTPN11
Le mutazioni nel gene PTPN11 sono la causa più comune della sindrome di Noonan, identificate in circa il 50% dei casi12. Questo gene fornisce le istruzioni per una proteina chiamata SHP2, un attore chiave nell'attivazione della via RAS/MAPK9. Le mutazioni riscontrate nella sindrome di Noonan sono tipicamente "gain-of-function", il che significa che rendono la proteina SHP2 iperattiva e mantengono la via costantemente attivata12.
Legame con problemi cardiaci e di crescita
Esiste una forte connessione tra le mutazioni PTPN11 e alcune delle caratteristiche più distintive della sindrome12. Gli individui con queste mutazioni hanno un'alta probabilità di avere difetti cardiaci congeniti, in particolare stenosi della valvola polmonare7. La bassa statura è anche molto comune, con un'impaatto sulla crescita generalmente più significativo per coloro che presentano una variazione PTPN11 rispetto ad altre cause genetiche11.
Altre considerazioni sulla salute
Le mutazioni PTPN11 possono essere associate anche a una maggiore tendenza a sanguinamenti o lividi11. Questo si verifica perché la proteina SHP2 alterata può interferire con la funzione delle piastrine e di altri fattori di coagulazione del sangue7. In rare occasioni, queste mutazioni sono collegate a un tipo specifico di disturbo ematologico chiamato leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)94. Anche se è importante che i medici siano a conoscenza di questa connessione per un monitoraggio adeguato, è cruciale ricordare che questa condizione è molto rara tra i bambini con sindrome di Noonan93.
Altri significativi contributi genetici
Oltre al PTPN11, mutazioni in diversi altri geni rappresentano una parte significativa dei casi di sindrome di Noonan125. Queste diverse origini genetiche aiutano a spiegare il vasto spettro di sintomi osservati tra gli individui12.
Mutazioni SOS1
Il gene SOS1 è la seconda causa più frequente, riscontrata in circa il 10-15% degli individui12. Le persone con mutazioni SOS1 hanno spesso caratteristiche distintive della pelle e dei capelli, come pelle ruvida e bumpy (cheratosi pilaris) e capelli spessi e ricci12. Notabilmente, gli individui in questo gruppo tendono ad avere una bassa statura meno grave e sono meno propensi a sperimentare significative difficoltà di apprendimento7.
Mutazioni RAF1 e cardiomiopatia ipertrofica
Responsabili di circa il 5-10% dei casi, le varianti RAF1 sono strettamente collegate alla cardiomiopatia ipertrofica (HCM), una condizione in cui il muscolo cardiaco diventa anormalmente spesso. Questa forma di HCM può essere piuttosto grave e può svilupparsi molto presto nella vita, a volte anche prima della nascita, rendendo essenziale un attento monitoraggio cardiaco7.
Mutazioni RIT1
Rappresentando circa il 5% delle diagnosi, le mutazioni RIT1 sono spesso associate a problemi cardiaci, specialmente HCM12. Queste mutazioni sono spesso collegate a problemi con il sistema linfatico, che possono causare accumulo di liquido nel torace (chylothorax) o gonfiore agli arti (linfedema), in particolare nei neonati7.
Uno spettro di mutazioni più rare
Il panorama genetico della sindrome di Noonan include anche una varietà di mutazioni più rare, ognuna delle quali contribuisce a caratteristiche cliniche uniche alla condizione5.
Mutazioni BRAF
Riscontrate in un numero molto ridotto di casi, le mutazioni nel gene BRAF possono creare un sovrapposizione tra la sindrome di Noonan e la sindrome cardiofaciocutanea (CFC)75. Gli individui possono mostrare caratteristiche cutanee prominenti e le caratteristiche facciali classiche, evidenziando la natura spettrale delle RASopatie12.
Mutazioni SHOC2 e capelli anagen allentati
Le mutazioni nel gene SHOC2 causano un sottotipo distinto a volte chiamato disturbo simile alla sindrome di Noonan con capelli anagen allentati125. Una caratteristica chiave è la scarsa capigliatura che si stacca facilmente9. Questi individui sono anche più propensi a sperimentare iperattività e avere una carenza di ormone della crescita che contribuisce alla loro bassa statura7.
Mutazioni CBL e monitoraggio della salute
Le mutazioni nel gene CBL sono uniche in quanto vengono principalmente monitorate per un potenziale legame con disturbi ematologici, inclusa la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)94. A causa di questa specifica associazione, i controlli regolari sono una parte importante della cura per gli individui con questa variante genetica, anche se potrebbero mostrare meno delle tipiche caratteristiche fisiche della sindrome di Noonan, come difetti cardiaci o bassa statura85.
La via comune e i casi non identificati
Anche se la nostra conoscenza dei geni dietro la sindrome di Noonan è cresciuta, non è possibile trovare una causa genetica definitiva per ogni persona12. In circa il 10-20% degli individui con una chiara diagnosi clinica, i test genetici completi di tutti i geni noti tornano negativi12. Questa "odissea diagnostica" indica che la nostra comprensione è ancora in evoluzione124. Suggerisce fortemente che ci siano più geni ancora non scoperti collegati alla via RAS/MAPK che attendono di essere identificati attraverso ricerche in corso, promettendo di fornire ulteriori risposte alle famiglie in futuro12.
