Che cos'è la distrofia corneale?
La cornea è la finestra chiara a forma di cupola nella parte anteriore dell'occhio, responsabile della messa a fuoco della luce per creare immagini nitide. Le distrofie corneali sono un gruppo di oltre 20 disturbi genetici che causano l'accumulo di materiali anormali in uno o più dei cinque strati distinti della cornea. Questo accumulo può rendere la cornea opaca, gonfia o distorta, portando a una graduale perdita della vista.
Queste condizioni sono definite da diverse caratteristiche chiave:
- Sono genetiche. Le distrofie sono condizioni ereditarie trasmesse attraverso le famiglie, distinguendole dai problemi corneali causati da infortuni, infezioni o età.
- Colpiscono entrambi gli occhi. La condizione si sviluppa tipicamente bilateralmente, significa in entrambi gli occhi, sebbene la gravità e la velocità di progressione possano differire tra di essi.
- I sintomi dipendono dallo strato corneale. I problemi possono variare da un forte dolore sulla superficie a una visione progressivamente sfocata, a seconda di quale strato abbia l'accumulo anormale.
Fattori di rischio genetici per strato corneale
Il fattore di rischio genetico specifico—il gene che contiene l'errore—determina quale strato della cornea è colpito e quali sintomi si sviluppano. Gli scienziati hanno mappato molti di questi geni, raggruppando le distrofie in base alla parte della cornea che danneggiano.
Distrofie epiteliali e stromali
L'epitelio è lo strato esterno protettivo della cornea, e lo stroma è lo strato medio spesso e strutturale che fornisce la maggior parte della forza e della chiarezza della cornea. Gli errori genetici che colpiscono questi strati portano spesso a depositi che offuscano la vista o indeboliscono la superficie.
Il gene TGFBI: una causa principale delle distrofie stromali
Un singolo gene, il fattore di crescita trasformante beta-indotto (TGFBI), è responsabile di diverse delle distrofie stromali più comuni. Situato sul cromosoma 5, questo gene fornisce istruzioni per la produzione di una proteina chiamata cheratoepitelina, che agisce come un materiale di supporto cruciale nel ponte strutturale della cornea.
Quando il gene TGFBI presenta una mutazione, produce una proteina cheratoepitelina difettosa e malformata. I normali sistemi di pulizia del corpo non riescono a degradare queste proteine difettose, quindi si aggregano e si accumulano nello stroma corneale nel corso degli anni. Questo accumulo graduale forma opacità che bloccano lentamente la luce e compromettono la vista.
Diverse mutazioni all'interno dello stesso gene TGFBI causano tipi distinti di distrofie. Ad esempio, un errore può portare ai depositi alveolari simili a briciole della distrofia corneale granulosa. Un errore diverso in un'altra parte del gene risulta nei grovigli di amiloide ramificati e filamentosi visti nella distrofia corneale reticolare.
La maggior parte delle distrofie correlate a TGFBI sono ereditate in un modello autosomico dominante. Ciò significa che un individuo deve ereditare solo una copia del gene mutato da un genitore per sviluppare la condizione, dando a ciascun bambino di un genitore colpito una probabilità del 50% di eredità. Questo chiaro legame genetico rende il test uno strumento potente per confermare una diagnosi e aiutare i membri della famiglia a comprendere il proprio rischio.
Altri geni che influenzano gli strati superiori della cornea
Sebbene TGFBI sia un attore principale, altri geni possono interrompere diversi processi cellulari nello stroma e nell'epitelio.
Distrofia corneale di Meesmann è causata da mutazioni nei geni della cheratina KRT3 e KRT12. Questi geni costruiscono lo scheletro interno che conferisce forza alle cellule epiteliali. Quando la cheratina è difettosa, queste cellule superficiali diventano fragili, portando alla formazione di piccole cisti a forma di bolla che possono causare irritazione e sensibilità alla luce.
Distrofia corneale di Schnyder deriva da un errore nel gene UBIAD1, coinvolto nel processamento del colesterolo. Le mutazioni portano all'accumulo anormale di cristalli di colesterolo e lipidi nello stroma, creando un'opacità annebbiata e a forma di anello che offusca la vista.
Distrofia corneale maculare è causata da mutazioni nel gene CHST6 ed è ereditata in un modello autosomico recessivo, il che significa che una persona deve ereditare il gene difettoso da entrambi i genitori. Questo gene è vitale per il processamento di una molecola chiamata cheratan solfato. Senza di esso, materiali non processati si accumulano in tutto lo stroma, causando una nuvolosità diffusa a vetro satinato che può compromettere gravemente la vista.
Distrofia gelatinosa a goccia è un'altra condizione recessiva, causata da mutazioni nel gene TACSTD2. Questo gene aiuta le cellule ad aderire l'una all'altra. Quando è difettoso, porta alla formazione di depositi di amiloide in forma di grumi simili a more, proprio sotto l'epitelio, causando irritazione significativa e perdita della vista.
Distrofie endoteliali
L'endotelio è lo strato più interno della cornea. Funziona come una pompa critica, rimuovendo il fluido in eccesso per mantenere la cornea chiara e compatta. Quando difetti genetici interrompono questa funzione di pompaggio, la cornea diventa inzuppata d'acqua e gonfia, portando a una visione nebbiosa e scadente.
Distrofia di Fuchs e il gene TCF4
La condizione endoteliale più prevalente è la distrofia corneale endoteliale di Fuchs (FECD). La sua causa genetica più comune non è una mutazione tipica ma un errore unico nel gene TCF4 noto come espansione di ripetizione di triplette. Questo è un tipo di "bisticcio" genetico in cui un piccolo segmento di codice DNA viene ripetuto troppe volte.
Questo messaggio genetico difettoso crea una molecola di RNA tossica che viene intrappolata nel nucleo della cellula. Lì, agisce come una rete appiccicosa, intrappolando proteine essenziali e impedendo loro di svolgere il loro lavoro. Questo processo avvelena lentamente le cellule endoteliali, facendole morire nel corso degli anni. Man mano che le cellule vengono perse, si formano piccole protuberanze chiamate guttae, e il sistema di pompaggio della cornea inizia a fallire, portando a gonfiore e nebbia che ostacola la vista.
Cause genetiche di altre condizioni endoteliali
Altre distrofie endoteliali più rare sono causate da diversi meccanismi genetici.
Distrofia endoteliale ereditaria congenita (CHED) è collegata a mutazioni nel gene SLC4A11. Questo gene costruisce una proteina trasportatrice che sposta ioni per mantenere l'equilibrio dei fluidi della cellula. Nella forma recessiva della CHED, questi trasportatori sono disabilitati. Senza una pompa funzionante, la cornea diventa inzuppata d'acqua fin dalla nascita, causando un aspetto nebbioso e ispessito nei neonati.
Distrofia corneale polimorfa posteriore (PPCD) deriva da un problema di errore di identità cellulare. È causata da mutazioni in geni di controllo come OVOL2 e ZEB1, che dicono alle cellule che cosa diventare durante lo sviluppo. Quando questi geni sono mutati, le cellule endoteliali assumono erroneamente caratteristiche delle cellule epiteliali (simili alla pelle). Ciò causa loro di crescere in strati disorganizzati e formare vesciche e lesioni a banda sul retro della cornea.
