角膜ジストロフィの遺伝学：リスク要因に関するガイド
角膜は目の外側を保護する透明な層です。カメラレンズのように、光を集中させて見るのを助けます。角膜ジストロフィは、角膜に異常物質が蓄積し、曇りを引き起こし、視力を徐々に損なう家族性の遺伝的疾患の一群です。
これらの状態は、いくつかの重要な特徴によって定義されます。それらは遺伝性であり、特定の遺伝子コードの欠陥によって家族内で受け継がれます。外傷、感染症、または生活習慣から引き起こされるものではありません。これらの障害は通常両方の目に影響を及ぼしますが、必ずしも対称的ではなく、進行性であり、症状は数年または数十年にわたって徐々に悪化します。
すべてのジストロフィの中心には、角膜細胞の正常な機能を妨げる遺伝的な誤りがあります。これにより、細胞が適切に排除できない物質（たとえば、タンパク質や脂肪）を生成または蓄積します。この蓄積は角膜組織に曇りや不規則を引き起こし、視力のぼやけ、眩しさ、光過敏症、時には痛みといった症状を引き起こします。最も一般的な遺伝のパターンは常染色体優性で、1人の親からの変異した遺伝子の1コピーがあれば条件を引き起こすのに十分で、影響を受けた親の子供は50%の確率でそれを継承します。
TGFBI遺伝子：一般的な犯人
多くの遺伝子が角膜ジストロフィを引き起こす可能性がありますが、単一の遺伝子—トランスフォーミング成長因子ベータ誘導蛋白（TGFBI）—が、最も一般的なタイプのいくつかに責任を負っています。
TGFBI遺伝子はケラトエピテリンというタンパク質を作るための指示を提供します。健康な目では、このタンパク質が角膜の構造と透明性を維持するのを助けます。しかし、TGFBI遺伝子が変異すると、このタンパク質の欠陥のあるバージョンが生成されます。この異常なタンパク質は誤って折りたたまれ、塊を形成し、視力を妨げる角膜内に沈着物を形成します。
驚くべきことに、この一つの遺伝子の中の異なる変異がいくつかの異なるジストロフィを引き起こし、それぞれ独自の外観を持っています。変異の特定のタイプがタンパク質の塊の形成方法を決定し、パンくずのような沈着物（顆粒ジストロフィ）、分岐したライン（格子状ジストロフィ）、または眼科医が診察中に見ることができる他のパターンを生成します。これらのTGFBI関連のジストロフィはほぼ常染色体優性で遺伝します。
上皮およびストローマジストロフィにおける遺伝的要因
角膜の外側（上皮）および中間（ストローマ）層に影響を与えるジストロフィは、多様な遺伝子変異によって引き起こされます。これらの欠陥は、角膜の構造的完全性から化学的バランスまで、すべてに影響を及ぼします。
ミースマンジストロフィ この状態は、KRT3およびKRT12遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子は、角膜の外側の細胞に構造的強度を提供するタンパク質であるケラチンを生成します。これらの遺伝子が欠陥があると、外層が脆弱になり、小さな嚢胞が形成されて、刺激や視力のぼやけを引き起こす可能性があります。
マクラジストロフィ CHST6遺伝子の変異に関連しており、これは最も視覚的に重要なストローマジストロフィの一つです。優性のTGFBIジストロフィとは異なり、マクラジストロフィは常染色体劣性であり、つまり、個人が両親から欠陥のある遺伝子を受け取る必要があります。変異は、角膜全体に広がるミルキーハイズを形成するケラタン硫酸という分子の処理を妨げ、しばしば重度の視力喪失を引き起こします。
格子状ジストロフィタイプ2（メレトヤ症候群） ほとんどの格子状ジストロフィはTGFBI変異によって引き起こされますが、この特定のタイプは、ゲルソリン（GSN）遺伝子の欠陥によって引き起こされます。欠陥のあるゲルソリンタンパク質は角膜にアミロイド沈着物を形成しますが、この状態は全身にも影響を及ぼします。つまり、アミロイドは他の体組織にも蓄積し、皮膚のたるみや神経の問題などの問題を引き起こし、目の所見が広範な健康問題の手がかりとなります。
内皮ジストロフィに関する遺伝的洞察
内皮は角膜の最も内側の層であり、透明度を維持するために液体を除去するポンプです。これらの細胞を支配する遺伝子が欠陥があると、ポンプが機能せず、角膜が腫れ、視界がもやもやします。
フックス内皮角膜ジストロフィ（FECD） 最も一般的な内皮ジストロフィであるFECDは、発症に基づいて異なる遺伝的原因があります。
- 遅発性FECD: 最も一般的にTCF4遺伝子の欠陥によって引き起こされるもので、小さなDNAコードの断片が多く繰り返されることが原因です。これらの過剰な繰り返しは、細胞の機械を詰まらせる有毒な材料を生成し、徐々に死に至らせます。
- 早発性FECD: この稀な形態は通常、COL8A2遺伝子の変異に関連しています。この遺伝子は内皮細胞が基づく基盤を構築するのを助けます。欠陥のある遺伝子は弱い基盤を生成し、早期の細胞失敗を引き起こします。
後極多形角膜ジストロフィ（PPCD） この状態はZEB1などの「マスタースイッチ」遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子は内皮細胞にどのように振舞うかを指示します。変異した場合、指示が混乱し、細胞が異常な層で成長し、角膜の構造を妨げ、時には二次的な緑内障を引き起こします。
先天性遺伝性内皮ジストロフィ（CHED） この重度の劣性疾患はSLC4A11遺伝子に関連しています。この遺伝子は、液体を調整するのを助ける重要な輸送タンパク質を構築します。子供が2つの欠陥のあるコピーを受け継ぐと、輸送機能が失敗し、内皮ポンプが生まれつき機能しなくなり、即座に持続的な角膜の曇りを引き起こします。
遺伝的発見の現状：IC3D分類
遺伝的発見が進展するにつれ、科学者たちはこの知識を整理するシステムが必要です。これに対処するために、国際角膜ジストロフィ分類（IC3D）が開発されました。このシステムは、遺伝的原因の理解度に基づいてジストロフィを4つのカテゴリーに分類します。
- カテゴリー1: 条件を引き起こす特定の遺伝子が特定され、確認されたジストロフィのために予約されています。これには、TGFBI関連のジストロフィやミースマンジストロフィのような確立された状態が含まれます。
- カテゴリー2: 特定の染色体上の位置にマッピングされたジストロフィを含みますが、正確な遺伝子はまだ特定されていません。研究者は遺伝的な「住所」を知っていますが、特定の「家」を見つけていません。
- カテゴリー3: 臨床的に明確に定義されており、遺伝的であることが知られているジストロフィのためのものでありますが、特定の遺伝子や染色体の場所は見つかっていません。根本的な遺伝的原因は謎のままです。
- カテゴリー4: まだ良く定義されていない新たに発見されたまたは疑われるジストロフィのための保留カテゴリーです。さらに学ばれるにつれて、これらの状態は他のカテゴリーに移動されるか、新たな病気として確立される可能性があります。
