ノーナン症候群とは？
ノーナン症候群は、身体のさまざまな部位の発達に影響を与える遺伝的状態です6。1960年代にアメリカの心臓専門医ドクター102ジャクリーン・ノーナンによって最初に説明され、この症候群は最も一般的な遺伝的症候群の一つであり、世界中で1,000〜2,500件の出生に1件発生すると推定されています10。特徴は個人によって大きく異なる可能性がありますが、この状態は常に細胞の成長と発達を調整するいくつかの遺伝子のいずれかの変化によって引き起こされます10。
特徴的な身体的特徴
ノーナン症候群を持つ人々は、しばしば特定の身体的特性を共有しますが、これらはかなり変動し、年齢とともに変化する可能性があります6。一般的な特徴には、目が広がり、下がった口角、低い耳、および短いまたは網目状の首を持つ独特の顔の外観が含まれます。多くの個人は、家族のメンバーと比べて身長が短く、胸の変形（例：凹んだまたは突き出た胸骨）を持っている場合があります3。これらの特徴は通常、子供の頃に最も顕著であり、大人になるにつれてあまり目立たなくなる可能性があります8。
心臓と循環器の問題
生まれつきの心臓の状態は非常に一般的で、個人の大多数に影響を与えています5。最も頻度の高い問題は、心臓から肺への血流を制御する弁の狭窄である肺動脈弁狭窄です3。他の心臓の問題には、心筋の肥厚（肥大型心筋症として知られること）が含まれる場合があります3。さらに、多くの個人は出血またはあざができやすい傾向があります3。これは、外傷や手術後に通常よりも長くあざができたり出血することとして現れることがあります。通常、これは、体の血小板や血液凝固因子の機能に起因しています3。
発達とその他の健康問題
この症候群は、さまざまな方法で発達や他の身体システムに影響を与える可能性があります。知的能力は様々ですが、一部の個人は学習障害や発達のマイルストーンの遅れを持つ場合があります3。授乳の困難は、幼児期に非常に一般的であり、チューブでの授乳を必要とする場合がありますが、これらの問題は通常、子供が成長するにつれて改善します61。その他の潜在的な健康問題には、液体貯留を引き起こすリンパ管の問題（リンパ浮腫）、視力または聴力の問題、男児の降下していない精巣、および思春期の遅れが含まれます4。
ノーナン症候群の遺伝的原因
ノーナン症候群の根本には、私たちの細胞内の重要なコミュニケーションネットワークを障害する遺伝子の変化、または突然変異があります6。このネットワークは、細胞の成長、分裂、特化などの基本的なプロセスを制御しています4。突然変異が発生すると、この経路は過剰に活性化し、この状態で見られる発達の違いを引き起こします4。
Ras/MAPK経路：オンのスイッチが固まった状態
ノーナン症候群の中心にある細胞のコミュニケーションネットワークは、Ras/細胞増殖因子活性化たんぱく質キナーゼ（Ras/MAPK）経路と呼ばれています4。この経路は、細胞の成長信号を適切なタイミングでオンおよびオフに切り替える一連のスイッチのように考えることができます9。ノーナン症候群を持つ個人では、この経路の遺伝子の突然変異が「オン」の位置に固まる原因となります9。この連続した「成長」信号は、心臓、顔の特徴、骨、その他の組織の正常な発達を妨げ、この症候群の特徴的な特徴を引き起こします3。
ノーナン症候群は、「RAS障害」と呼ばれる関連条件のグループに属しており、すべてがこの過剰活性化したRas/MAPK経路という共通のメカニズムを共有しています4。
関与する主要な遺伝子
研究者は、突然変異が発生したときにノーナン症候群を引き起こす可能性のあるRas/MAPK経路に沿っていくつかの異なる遺伝子を特定しました42。関与する特定の遺伝子は、症状のタイプと重症度に影響を与える可能性があります10。
- PTPN11: これは、約50％の症例で見つかる最も一般的な原因です7。この遺伝子の突然変異により、そのタンパク質であるSHP-2が過剰に活性化されます7。これは、典型的な顔の特徴、短い身長、および肺動脈弁狭窄のような心臓の欠陥にしばしば関連しています3。
- SOS1: これは、2番目に一般的な原因であり、この遺伝子の突然変異は症例の10〜15％を占めます7。SOS1の変化を持つ個人は、皮膚の特徴がより目立ち、身長が平均に近い場合があります5。
- RAF1: 約5-10％の症例で見られるこの遺伝子の突然変異は、心筋の異常肥厚である肥大型心筋症と強く関連しています7。
- RIT1およびKRAS: これらの遺伝子は合わせて他の5-10％の症例を占めます71。KRASの突然変異は、時により顕著な発達の遅れと関連しています41。
- その他の遺伝子: BRAF、NRAS、およびSHOC2を含む増加する数の他の遺伝子が、症例の小さな割合を引き起こしています71。遺伝子検査の進歩にもかかわらず、ノーナン症候群の臨床診断を受けた個人の約20％では特定の遺伝子の突然変異が特定できず、他の因果遺伝子がまだ発見されていないことを示唆しています61。
ノーナン症候群の取得方法
ノーナン症候群と診断されることは、遺伝的変化がどこから来たのかに関する疑問を生じさせます62。この突然変異は親から受け継がれることもあれば、先天的な歴史がない子供に初めて起こることもあります10。
自発的（デ・ノボ）突然変異
約60％の症例において、ノーナン症候群は新しい、または「デ・ノボ」の突然変異の結果です4。これは、遺伝的変化が最初に子供に無作為に発生し、親からどちらからも遺伝されなかったことを意味します10。この変化は通常、受精前の卵細胞または精子細胞で、または胚の発達の非常に早い段階で発生します10。確認されたデ・ノボ突然変異を持つ子供の親にとって、他の子供がこの症候群を持つ可能性は非常に低く、一般的には1％未満と推定されています6。
親からの遺伝
残りの症例では、ノーナン症候群は「常染色体優性」遺伝パターンを通じて親から子供へと受け継がれます7。これは、変異した遺伝子のコピーが1つ、つまり親の1人から受け継がれるだけでこの状態を引き起こすのに必要であることを意味します6。ノーナン症候群の親は、各妊娠において、その遺伝子変化を子供に受け継ぐ50％の確率があります6。ノーナン症候群の特徴は非常に軽微である可能性があるため、子供がより明白な特徴を持つ診断を受けた後に親が診断を受けることは珍しくありません81。
遺伝カウンセリングの重要性
ノーナン症候群が家族の中でどうして発生したのか、将来の妊娠に対するリスクを理解するためには、遺伝カウンセリングが不可欠です62。遺伝カウンセラーは家族の医療履歴を確認し、親の検査をコーディネートすることができます62。これにより、遺伝子の変化が遺伝されたのか、それともデ・ノボで発生したのかを確認し、再発のリスクについて明確にすることができます10。このプロセスにより、家族は特定の状況に合わせた最も正確な情報、サポート、および指導を受けることができます62。
