ノーナン症候群とは何ですか？
ノーナン症候群は、体の異なる部分の発達に影響を与える遺伝的条件です8。それは軽度から重度までさまざまな形で現れ、症状は年齢と共にしばしば変化します114。特定の顔の特徴、低身長、心臓の状態によって認識されることが多いですが、子供の成長、学習、全体的な健康にも影響を与えることがあります。
一般的な身体的特徴としては、目が離れていて下向きに傾いている、耳が低い、首が短いことが含まれ、首には皮膚の余分なひだ（網状首）があることがあります7。多くの人々はまた、凹んでいるか突出している異常に形状が変わった胸を持っていることが多いです7。これらの特徴は、乳幼児期や幼少期に最も目立ち、大人になるにつれてあまり目立たなくなることがあります11。
先天性心疾患は一般的です8。最も一般的な問題は肺動脈弁狭窄症であり、心臓から肺への血流を制御する弁の狭窄です8。もう一つの潜在的な問題は肥大型心筋症であり、心筋が肥厚し、その機能に影響を与える可能性があります7。
ノーナン症候群のほとんどの人々は通常の知能を持っていますが、発達の遅れがある可能性があります7。子供は歩くことや話すことのようなマイルストーンに到達するのが遅れることがあり、軽度の学習の問題に直面することがあります8。早期介入と支援教育プランは彼らが成功するために非常に効果的です13。
共通の糸：RAS/MAPK経路
ノーナン症候群は多くの異なる遺伝子の変異から生じることがありますが、これらの遺伝的変化はすべて私たちの細胞内の単一の重要なコミュニケーションシステム、RAS/MAPK経路を妨害します104。この経路は、成長、分裂、専門化を含む重要な細胞機能のマスター調節器として機能します124。
RAS/MAPK経路をドミノの列のように考えてみてください12。体が細胞に成長するよう信号を送ると、最初のドミノが倒れ、細胞の核に情報を伝える連鎖反応が引き起こされます124。ノーナン症候群では、経路の遺伝子の一つの変異が、本質的にドミノを「オン」の位置に押し付けてしまいます8。これにより、細胞が成長し分裂するための調整されていない信号が常に生じ、体全体の正常な発達を妨げ、症候群の広範な特徴を引き起こします12。
この共通の生物学的根は、ノーナン症候群と関連障害である「RASopathy」として知られる状態との重複を説明します。たとえばコステロ症候群や心顔皮膚症候群（CFC）などです9。これらはすべて同じ経路の変異によって引き起こされるため、これらの障害は多くの似た特徴を共有しています9。
主な遺伝的原因：PTPN11変異
PTPN11遺伝子の変異はノーナン症候群の最も一般的な原因であり、すべての症例の約50％で確認されています12。この遺伝子は、RAS/MAPK経路を活性化する際の重要な役割を担うSH2Pと呼ばれるタンパク質の指示を提供します9。ノーナン症候群で見られる変異は通常「機能獲得型」であり、SH2Pタンパク質を過剰に活性化し、経路を常にオンに保ちます12。
心臓と成長の問題への関連
PTPN11変異とこの症候群のいくつかの最も定義的な特徴との間には強い関連があります12。これらの変異を持つ個体は先天性心疾患、特に肺動脈弁狭窄症を持つ可能性が非常に高いです7。低身長も非常に一般的であり、成長障害は他の遺伝的原因に比べてPTPN11変異を持つ人々においてより顕著であることがしばしばあります11。
その他の健康上の考慮事項
PTPN11変異は、出血やあざができやすい傾向と関連付けられることがあります11。これは、変化したSH2Pタンパク質が血小板や他の血液凝固因子の機能に干渉するためです7。稀ではありますが、これらの変異は若年性骨髄単球性白血病（JMML）と呼ばれる特定のタイプの血液障害に関連付けられています94。医師が適切にモニタリングするためにこの関連を認識することは重要ですが、ノーナン症候群の子供にこの状態が非常に稀であることを覚えておくことが重要です93。
他の重要な遺伝的要因
PTPN11を超えて、いくつかの他の遺伝子の変異がノーナン症候群の症例の重要な部分を占めています125。これらの異なる遺伝的起源は、個体ごとの症状の広範なスペクトルを説明するのに役立ちます12。
SOS1変異
SOS1遺伝子は、2番目に最も頻繁な原因であり、約10-15％の個体で見られます12。SOS1変異を持つ人々は、通常、粗く、でこぼこした皮膚（毛孔性角化症）や厚く、カールした髪のような独特の皮膚や髪の特徴を持っています12。特に、このグループの個体は低身長が重度でないことが多く、重大な学習困難を経験する可能性も低いです7。
RAF1と肥大型心筋症
約5-10％の症例を占めるRAF1変異は、心筋が異常に厚くなる状態である肥大型心筋症（HCM）と密接に関連しています。この形のHCMは非常に重度となる可能性があり、時には出生前の非常に早い段階で発症し、緊密な心臓モニタリングが不可欠です7。
RIT1変異
診断の約5％を占めるRIT1変異も、特にHCMの心臓の問題と頻繁に関連付けられています12。これらの変異は、胸部の水分貯留（胸腔水腫）や肢の腫れ（リンパ浮腫）の問題を引き起こし、特に新生児に見られることがあります7。
よりまれな変異のスペクトル
ノーナン症候群の遺伝的構造には、各々がこの状態に独特の臨床的特徴をもたらすさまざまなまれな変異も含まれています5。
BRAF変異
ごく少数の症例で見られるBRAF遺伝子の変異は、ノーナン症候群と関連する心顔皮膚症候群（CFC）との重複を生じさせることがあります75。個体は、顕著な皮膚の特徴や古典的な顔の特徴を示し、RASopathyのスペクトルの性質を強調します12。
SHOC2とルースアネジェンヘア
SHOC2遺伝子の変異は、ルースアネジェンヘアを伴うノーナン症候群様障害と呼ばれる特定のサブタイプを引き起こします125。主要な特徴は、簡単に引き抜けるまばらな髪です9。これらの個体はまた、過活動や低身長を引き起こす成長ホルモンの欠乏を経験する可能性が高いです7。
CBL変異と健康モニタリング
CBL遺伝子の変異は、主に血液障害、特に若年性骨髄単球性白血病（JMML）との潜在的な関連性のために監視される点で独特です94。この特定の関連性のため、定期的なチェックアップはこの遺伝的変異を持つ人々にとってケアの重要な部分であり、心疾患や低身長などのノーナン症候群の典型的な身体的特徴が少ない場合でも、それが重要です85。
共通の経路と未特定の症例
ノーナン症候群に関する遺伝子についての理解が深まっているものの、すべての人に対して確定的な遺伝的原因を見つけることはできません12。明らかな臨床診断がある個体の約10-20％では、すべての既知の遺伝子に対する包括的な遺伝子検査が陰性で返ってきます12。この「診断の旅」は、私たちの理解がまだ進化していることを示しています124。これにより、RAS/MAPK経路に関連する未知の遺伝子が、今後の研究を通じて特定されることが期待されており、家族にさらなる答えを提供することが約束されています12。
