アーミッシュ致死性小頭症の原因
凄惨な病気への導入
アーミッシュ致死性小頭症（MCPHA）は、異常に小さな頭と脳をもたらす深刻な遺伝的疾患です。これは常染色体劣性疾患であり、影響を受けるためには、子供が両親から欠陥遺伝子のコピーを受け継ぐ必要があります。ペンシルベニアのオールドオーダーアーミッシュコミュニティ内でほぼ独占的に見られ、約500出生に1回発生します。
この状態は、生まれた時から存在する深刻な脳の変形と、残念ながら致命的な予後によって特徴づけられ、通常は出生後の最初の年以内に死亡します。この記事では、遺伝コードの単一のエラーから始まり、脳の発達における壊滅的な失敗に終わる、この凄惨な病気を引き起こす一連の出来事を説明します。
遺伝的起源：SLC25A19遺伝子の欠陥
MCPHAの根本原因は、SLC25A19と呼ばれる単一の遺伝子の変異です。この遺伝子は、重要なタンパク質を構築するための指示を含んでおり、そのタンパク質は輸送車両として機能します。主な役割は、ビタミンB1の活性型であるチアミンピロリン酸（TPP）を細胞内のミトコンドリアという微小なエネルギー工場に運ぶことです。
MCPHAを持つ個体では、SLC25A19遺伝子に特定の、特に破壊的な誤字が発生します。この「ミスセンス変異」により、誤ったタンパク質構成要素が使われ、出来上がった輸送タンパク質が機能不全に陥ります。この単一のエラーは、TPPを届けるための壊滅的な失敗を引き起こし、細胞内で致命的な一連の出来事を引き起こします。
この特定の遺伝的欠陥の壊滅的な性質は、同じ遺伝子の他の変異と比較することで際立っています。アーミッシュ以外の集団では、SLC25A19遺伝子の異なる変異が関連するが、より軽度で治療可能な状態を引き起こします。この対比は、MCPHAを引き起こす特定の変異がどれほど特異的に破壊的であるかを際立たせています。
細胞の危機：遺伝的欠陥が脳の電力供給を遮断する方法
一つの遺伝的エラーがどのようにしてこの悲劇的な結果をもたらすのかを理解するためには、細胞のエネルギー工場、ミトコンドリアの内部を見てみなければなりません。これらの細胞小器官は、サバイバルと成長に必要なエネルギーの大部分を生成する役割を担っており、特に急速に発展している脳には重要なプロセスです。しかし、MCPHAの変異は、この細胞レベルで壊滅的な危機を引き起こすのでしょうか？
エネルギー工場が停止する
TPPの供給は不可欠です。なぜなら、これがクレブス回路を駆動するいくつかの重要な酵素に対して重要な助手分子として機能するためです。クレブス回路は細胞エネルギー生成の中心的な経路です。十分なTPPがないと、これらの酵素、ピルビン酸脱水素酵素やアルファ-ケトグルタル酸脱水素酵素が機能しなくなります。
この破綻は、細胞の普遍的なエネルギー通貨であるATPを生成するための主な組立ラインを事実上停止させます。発展中の脳は膨大なエネルギーを必要とし、この突然の深刻なエネルギー不足は耐えられない打撃となります。最も重要な時に電源が遮断され、脳の成長の基本的なプロセスが停止します。
有害な廃棄物の蓄積
主なエネルギー経路が遮断されると、問題は増加します。処理されるべき代謝化合物が毒性レベルまで蓄積し、細胞の緊急事態の状態を引き起こします。
アルファ-ケトグルタル酸脱水素酵素の失敗は、直接的にそのターゲット分子であるアルファ-ケトグルタル酸が血液と尿に蓄積する原因となります。この物質の高濃度は中枢神経系に対して毒性があることが知られており、脳細胞が生き残るために必要な微妙な化学環境を乱します。
同時に、エネルギーを切望する細胞は、乳酸を副産物として生成するあまり効率的でないバックアップシステムに切り替えます。これにより、乳酸アシドーシスという危険な状態が生じ、血液が酸性すぎる状態になり、器官の機能が損なわれ、全身のエネルギー危機を知らせます。
最終結果：不可逆的な脳損傷
妊娠中のエネルギーの全体的な失敗と毒性の蓄積は、中枢神経系に永続的で壊滅的な痕跡を残します。この影響は、小さな頭のサイズを超え、深刻な脳の構造的異常や深刻な神経機能障害として現れます。
発展途上の胎児の脳は特に脆弱です。数十億のニューロンを作成し、数兆の接続を形成することは、非常にエネルギー集約的なプロセスです。この重要な期間中にエネルギー供給が遮断されると、脳の発達が突然停止します。これが、この状態の最も顕著な特徴、すなわち非常に小さな脳、すなわち小頭症を引き起こします。
脳のイメージング研究は、損傷の程度を明らかにします。重要な特徴は以下の通りです：
- 滑らかな脳の表面： 大脳皮質が異常に滑らかに見えることがよくあり、これはリセンセファリーと呼ばれる状態です。これは、ニューロンが脳の特徴的な複雑な折りたたみを形成するために適切な位置に移動しなかったために起こります。
- 発達不全の構造： 姿勢と協調を制御する小脳は、しばしば未発達です。多くの場合、脳の2つの半球を結ぶ神経線維の主要な束である脳梁が全く形成されません。
- 深刻な神経障害： 生まれた時から、乳児は広範囲にわたる脳損傷の兆候を示します。彼らは通常、体幹の筋肉の緊張が低く、手足の筋肉の緊張が高い状態になります。また、ミオクロヌスとして知られる頻繁で動作を妨げる不随意の筋肉の痙攣を経験します。
この異常な形状と代謝的にストレスのかかった脳環境は、制御困難な重篤な発作を引き起こします。治療困難な発作、深刻な発達の停止、そして基礎となるエネルギー危機の組み合わせにより、幼児期を超えての生存は不可能になり、この状態の致死的な特性が定着します。
