私たちのコミュニティの多くの家族にとって、超希少疾患との旅は疑問符で始まります。それは、しばしば回答を求める長く、苛立たしい探求が伴う道であり、「診断の旅」であり、根本的な問題に対処する治療法なしに複雑な症状を管理する生活につながります。この旅が非常に困難であることを私たちは知っており、この道の上であなたが一人ではないことを知ってほしいのです。

本日は、そんな病状の一つ、WHIM症候群のための新たな希望の章をもたらす科学的進展の物語を一緒に歩んでいきたいと思います。

これは、科学、課題、そしてこの希少疾患のために特別に設計された初の治療法へと至った画期的な進展を深く掘り下げるものです。私たちは、発見から治療への旅を理解することで、より情報に基づいた会話ができ、より良い質問ができ、私たちのコミュニティの未来についての明確な感覚を持ちながら共に前進できると信じています。

WHIM症候群とは？頭字語による物語

WHIM症候群は、非常に稀な遺伝性の一次免疫不全症です。その名称は、主な特徴を物語る頭字語です：[1]

• いぼ: 患者は、ヒトパピローマウイルス（HPV）への異常な感受性によって引き起こされる重度で持続的、広範囲にわたるいぼを経験することがよくあります。

• 低ガンマグロブリン血症: これは、血液中の免疫グロブリン（抗体）のレベルが低いことを意味し、これらは細菌や他の病原体と戦うために体にとって不可欠な道具です。

• 感染: 免疫系の課題の組み合わせは、肺炎、副鼻腔炎、皮膚感染症などの再発性でしばしば重大な細菌感染につながります。

• ミエロカテキシス : これは、WHIMの異常で特徴的な要素の科学的な用語です。これは、体の重要な感染防御用の白血球、特に好中球が骨髄に「閉じ込められ」てしまい、血流に出て行くことができない状況を説明します。[2]

想像してみてください、あなたの体の最良の兵士たちがすべて戦う準備をしているが、 兵舎のロックされたドアの後ろに閉じ込められている、戦線に行くことができないのです。[3] これがWHIM症候群の核心的な問題です。骨髄には健康で成熟した免疫細胞がたくさん詰まっていますが、体の残りは脆弱な状態に置かれています。

課題の根本: 免疫系の「オーバーアクティブな“インターホン”」

では、そのドアをロックしているのは何でしょうか？数十年間、これは謎でした。しかし、2003年、研究者たちは画期的な発見をしました：WHIM症候群は CXCR4という遺伝子の単一の変異によって引き起こされます。[4]

この遺伝子は、細胞の「インターホン」のように作用する受容体の指示を提供します。これは白血球の表面にあり、その主な仕事はCXCL12という分子からの 信号を受け取ることです。この信号は、本質的に白血球に骨髄の安全で栄養豊富な環境内にとどまるように指示します。[5]

健康な人の場合、このインターホンが鳴り、細胞は「とどまれ」というメッセージを受け取り、その後すぐにインターホンがオフになります。これにより、感染と戦うために呼ばれたときに細胞が骨髄を離れることができるのです。

WHIM症候群では、変異が「過剰機能」を引き起こします。これは、CXCR4のインターホンがオーバーアクティブであることを意味します。それは本質的に「オン」の状態に固定されています。[6] それは、細胞がとどまるように常に信号を送ります、たとえそれらにとどまるように指示するアクティブな信号がないときでも。

これがミエロカテキシスの直接的な原因です。故障したCXCR4受容体からの絶え間ない「とどまれ」という信号がそのドアをロックし、成熟した好中球とリンパ球を骨髄に閉じ込めます。そこで、彼らは最終的に老化して死に、決して体の必要な部分に到達することはありません。この単一の遺伝的タイプミスが、再発性の感染やWHIMのその他の症状を引き起こす低白血球数（好中球減少症およびリンパ球減少症）につながるのです。

解決への旅: 症状の管理から原因へのアプローチへ

数十年間、WHIM症候群の管理は、ロックされたドアの結果を治療することを意味しており、ロックそのものを治療することではありませんでした。この支持的ケアは、患者にとって重要なライフラインとなってきました。

顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）注射は、より多くの好中球を骨髄から押し出す手助けができますが、この治療は他の免疫細胞に関する根本的な問題には対処せず、長期的なリスクを伴うことがあります。[1]

免疫グロブリン（IVIG）点滴は、感染と戦うために体に借りた抗体を提供できますが、これは一時的な解決策であり、生涯にわたる面倒な点滴が必要です。

これらは非常に重要な道具ですが、「回避策」です。故障したインターホンを修理することはありません。コミュニティは、病気の根本的な遺伝的原因に直接対処できる治療法を長い間必要としていました。

画期的な瞬間: Mavorixafor（XOLREMDI®）の登場

数年の献身的な研究の後、画期的な瞬間が訪れました。2024年4月、米国FDAは mavorixafor（商標名XOLREMDI®）を、WHIM症候群の根本的なメカニズムをターゲットにするために特別に設計された初めての治療法として承認しました。これは12歳以上の患者に適用されます。[7]

私たちの比喩に戻りましょう。もし問題が過剰なインターホンであるなら、mavorixaforはそれを一時的に覆うことによって機能します。

Mavorixaforは、 CXCR4拮抗薬である経口薬です。これは、CXCR4受容体に結合してブロックし、常に「とどまれ」と信号を送ることを防ぎます。[8]

この信号を分断することによって、実質的に「ドアを解錠」します。閉じ込められた好中球とリンパ球はついに骨髄から放出され、血流に入って感染を監視し、体を保護することができます。[7]

第 III相臨床試験の結果はコミュニティにとって大きな希望の源となりました。mavorixaforを服用している患者は、以下のことを実感しました：[9]

• 感染と戦うために必要な好中球とリンパ球の数が高い状態を維持する時間の統計的に有意な増加。

• 最も力強いのは、プラセボを服用している患者に比べて重度の感染の発生率が60％減少したことです。

これは、病気の影響を単に管理することから、その原因に積極的に介入することへの「大きな一歩」を示しています。

共に前進: 希望、現実、そしてこれからの旅

超希少疾患に対する標的治療法の承認は、すべての希少疾患コミュニティにとっての勝利です。これは、臨床試験に参加する患者や家族の resilience、進展を支持する研究者や提唱者の献身の証です。

同時に、コミュニティとして、この道を希望と誠実さを持って歩んでいます。これは大きなステップですが、旅の終わりではありません。主な試験では、この治療法がいぼの負担に大きな改善を示さず、 12歳以上の患者に対してのみ承認されていることが、若年児に対する研究の持続的な必要性を示しています。[9,10] Mavorixaforは、日常的な生涯管理の治療法であり、一度きりの治療法ではなく、注意深い遵守が必要です。

これが進歩の先へと前進する様子です。これは、感染の負担を大幅に減少させ、病気の管理方法を変えることができる、決まった、意味のあるステップです。そして、それは次の革新の波を生み出すのです。ある患者が CXCR4遺伝子の欠失という遺伝的な偶然によって自発的にWHIMから治癒されたという驚くべき物語は、その結果を意図的に再現できる遺伝子治療への研究を喚起しました。。[11]

新たな医学の最前線を見守りながら、私たちは正確で信頼できる情報を提供することにコミットしています。私たちは突破口を祝福し、残された課題について率直に話すつもりです。私たちは、学び、共有し、互いに支え合えるコミュニティを築き続けます。あなたの洞察、経験、希望こそが、この前進を推進する原動力です。この発見の旅において、あなたは一人ではありません。

別の科学的突破口の概要を簡単に知りたい方は、私たちの最新のポッドキャストエピソードを聞いてみてください。これは新しい遺伝子編集治療の歴史と科学について掘り下げています。

https://youtu.be/EdxRHw0QjhA

出典
[1] 国立希少疾患組織（NORD）。 （発行日不明）。 WHIM症候群。
[2] ズエルザー、W.W. （1964）。「ミエロカテキシス」－慢性好中球減少症の新しい形。ニューイングランド医学ジャーナル。
[3] デール、D.C. ほか。（2020）。 WHIM症候群患者におけるCXCR4拮抗薬mavorixafor。血液。
[4] ヘルナンデス、P.A. ほか。（2003）。化学受容体遺伝子CXCR4の変異は、WHIM症候群という複合免疫不全症と関連します。ネイチャー・ジェネティクス。
[5] X4ファーマシューティクス。 （2024）。XOLREMDI（mavorixafor）の処方情報。
[6] バラバニアン、K. ほか。（2005）。異なる遺伝的異常によるWHIM症候群は、CXCR4の脱感作と内因性の障害によって説明されます。血液。
[7] バダラート、R. ほか。（2024）。WHIM症候群の治療のためのmavorixafor: フェーズ3、無作為化、プラセボ対照試験。ランセット。
[8] マクダーモット、D.H. ほか。（2019）。CXCR4拮抗薬プレリキサフォールは、WHIM症候群における全体的白血球減少症を改善し、細菌感染を防ぎます。血液。
[9] X4ファーマシューティクス。（2024年4月29日）。X4ファーマシューティクスがXOLREMDI™（mavorixafor）の米国FDA承認を発表。 [プレスリリース]。
[10] 米国食品医薬品局（FDA）。 （2024）。2024年の新規医薬品承認。
[11] マクダーモット、D.H. ほか。（2015）。 WHIM症候群のクロモソーム断片化による治癒。細胞。