神経芽腫入門
神経芽腫は、未熟な神経細胞（神経芽細胞）から発生する固形腫瘍の癌で、これらの細胞は通常、胚または胎児に見られます。これは、乳幼児や若い子どもにおいて最も一般的に診断される癌の一つであり、ほとんどの症例は5歳未満で現れます。これらの神経芽細胞は自律神経系の一部であり、体の自動的な「闘争または逃走」反応を制御します。健康な子どもでは、これらの細胞は機能的な神経細胞に成熟しますが、神経芽腫では制御不能に成長し、腫瘍を形成します。
腫瘍は自律神経系のどこでも形成される可能性がありますが、最も一般的に腎臓の上に位置する副腎で始まります。これらの腫瘍の挙動は劇的に異なります。一部はリスクが低く、特に乳幼児において自発的回帰と呼ばれる稀なプロセスを通じて自ら消えることもあります。他は高リスクであり、積極的に成長し、骨髄、肝臓、皮膚などの体の他の部位にすぐに広がります。
この広範な挙動のスペクトルは、腫瘍の特定の遺伝的構成によって大きく決まります。科学者たちは、家族の中で伝わる遺伝的リスクと腫瘍細胞自体の中で偶然に起こる自発的な変化に大別できるいくつかの主要な遺伝的要因を特定しました。
家族性神経芽腫：遺伝的リスク
ほとんどの神経芽腫の症例は散発的ですが、小さな割合（1-2%）は遺伝性です。この形態は、家族性神経芽腫として知られ、癌のリスクを高める特定の遺伝子変異が親から子に引き継がれます。
ALK遺伝子
家族性神経芽腫に関連する最も一般的な遺伝子はALK（悪性リンパ腫キナーゼ）です。ALK遺伝子は神経細胞の発達に必要なタンパク質の指示を提供します。この遺伝子に特定の変異が遺伝すると、結果としてALKタンパク質は「オン」状態にロックされ、未熟な神経細胞の成長と分裂を常に信号することになり、腫瘍を引き起こす可能性があります。
PHOX2B遺伝子
遺伝性神経芽腫に関連する別の遺伝子はPHOX2Bです。この遺伝子は、自律神経系の形成に関与する他の遺伝子を制御するマスター調整因子として機能します。PHOX2Bの遺伝的変異はこのプロセスを妨害し、神経細胞が適切に成熟するのを妨げ、癌にかかるリスクを高めます。これらの変異は、先天性中心低換気症候群（CCHS）など、神経系の他の稀な疾患とも関連しています。
遺伝とリスク
これらの遺伝子変異は通常、優性パターンで受け継がれ、つまり子どもは親から1つの欠陥のあるコピーを受け継ぐだけでリスクが高くなります。しかし、遺伝子を受け継いでも癌を発症する保証はありません。多くの人が変異を持ちながらも病気にならないことができる現象で、科学者たちはこの現象をまだ理解しようと努めています。これは、癌を引き起こすために他の遺伝的または環境的要因が必要である可能性があることを示唆しています。
体細胞変異：散発性神経芽腫の原因
大多数の神経芽腫は散発的であり、子どもの発達中に腫瘍細胞内で偶然に発生する遺伝的変化によって引き起こされます。これらの変化は体細胞変異と呼ばれ、遺伝されず、癌自身に制限されます。
MYCN増幅：アクセルペダル
この癌における最も重要な体細胞変異はMYCN増幅です。MYCN遺伝子は通常、細胞分裂を制御するのを助けます。攻撃的な神経芽腫では、細胞が誤ってこの遺伝子の数百または数千の追加コピーを作り出すことがあります。この増幅は、MYCNタンパク質の大量生産を引き起こし、これは床に固定されたアクセルペダルのように機能し、止まることなく腫瘍の成長を促進し、この病気を高リスクとして示します。
体細胞ALK変異：治療の標的
家族性神経芽腫の主要な原因であるALK遺伝子も、腫瘍内で散発的に変異する可能性があります。遺伝性の形態と同様に、これらの体細胞変異はALKタンパク質を「オン」状態に固定し、細胞成長を促進します。この発見は治療にとって重要であり、ALKタンパク質がこの欠陥のある信号をブロックする精密医療薬（ALK阻害剤）の重要なターゲットとなるからです。
ATRX変異：不死性を可能にする
ATRX遺伝子は、染色体の端、すなわちテロメアを保護するのを助けます。変異によりATRXが無効にされると、この保護が失われ、細胞の遺伝コードに深刻な不安定性が生じます。これにより、癌細胞は細胞分裂の通常の限界を超えることができ、効果的に不死化します。ATRX変異は、特に年長の子どもや青年において、より攻撃的な病気と関連していることがよくあります。
染色体の変化とその予後の重要性
単一の遺伝子の変異を超えて、腫瘍の染色体の全体的な構造はその挙動に関する重要な手掛かりを提供します。多くの神経芽腫は、全体の染色体または大きなセクションが獲得または喪失される大規模な再配置を特徴としています。これらのパターンは、患者の予後の強力な予測因子です。
全染色体の変化とより良い結果
一部の低リスク腫瘍では、癌細胞が全体の染色体の追加コピーを含んでいます。この状態は、過剰二倍体と呼ばれ、驚くべきことに、より安定した腫瘍と患者のより良い予後に関連しています。このパターンを特定することは、医師がより少ない集中的な治療戦略に向けることがよくあります。
部位的変化と高リスクの病気
対照的に、大きな染色体セグメントの獲得または喪失は、高リスクの神経芽腫の特徴です。これらの部位的異常は、細胞のDNAが乱れており、さらなるエラーを起こしやすいという高い遺伝的な不安定性を示しています。この遺伝的混乱は、急速に成長し治療に抵抗する可能性が高い攻撃的な腫瘍を増幅します。
重要な予後マーカー
特定の部位的変化は、特に悪い結果の強い指標です。最も顕著なのは、染色体1の短腕の喪失（1p欠失）と染色体17の長腕の獲得（17q獲得）です。これらの2つの変化は、攻撃的なMYCN増幅腫瘍でしばしば一緒に見られ、保護遺伝子を取り除きながら癌成長を促進する遺伝子を追加します。
一般的な遺伝的変異と感受性
癌を直接引き起こす珍しい強力な変異に加えて、科学者たちは一般的な遺伝的変異も子どもが神経芽腫にかかりやすくすることに影響を与える可能性があることを発見しました。これらの変異は欠陥ではなく、一般_populationで広く分布しており、各々は全体のリスクに少しだけ寄与しています。
CASC15およびMYCN遺伝子近傍の変異
染色体6のCASC15遺伝子近くの領域には、高リスクの神経芽腫に関連する一般的な変異が含まれています。このエリアはMYCN遺伝子に近接しており、変異はMYCNを直接変更することはありませんが、MYCNの調節に影響を与えると考えられています。それにより、未発達の神経細胞で遺伝子が増幅されやすくなります。
BARD1遺伝子変異
染色体2のBARD1遺伝子内の一般的な変異も、高リスクのMYCN増幅神経芽腫を発症するリスクの増加と関連しています。BARD1タンパク質は通常、腫瘍抑制因子として機能します。これらの変異が、タンパク質の効果をやや低下させ、細胞が癌化するのを防ぐ能力を弱めると考えられています。
LMO1遺伝子変異
研究者たちは、腫瘍形成に直接寄与する染色体11のLMO1遺伝子に一般的な変異を特定しました。LMO1は癌遺伝子を意味し、その過剰活動が癌を促進する可能性があります。この特定の変異は、神経芽腫のLMO1遺伝子の活動を高めるタンパク質の結合部位を作成し、通常は病気の非攻撃的な形態を発症するリスクを高めます。
