グルタリル-CoA脱水素酵素欠損症（GA1）、別名グルタル酸血症タイプ1は、遺伝性の代謝障害です。これは、リジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンのアミノ酸を分解するために不可欠なグルタリル-CoA脱水素酵素（GCDH）の欠乏から生じます。この酵素の欠陥は、特に脳、特に基底核に有害なグルタル酸や3-ヒドロキシグルタル酸などの物質が有害に蓄積されることにつながります。GA1は常染色体劣性疾患であり、影響を受けた児は、両親からそれぞれ1つの機能しないGCDH遺伝子を受け継ぎます。診断経路を理解することは、早期の介入と管理において重要です。
新生児スクリーニング：最初の検出の手段
新生児スクリーニングプログラムは、GA1の早期特定において重要な役割を果たし、しばしば症状が現れる前に行われます。この早期検出は、重度の神経障害を防ぐための鍵となります。
- スクリーニングプロセス： 生後数日の間にかかとから採取された小さな血液サンプルが分析されます。検査所は、GA1の可能性を示す主要なマーカーである高フィンクエアロータ（グルタリルカルニチン）を検出するために、これらの乾燥血液スポットを試験します。
- 結果の解釈： スクリーニング結果が範囲外であることは、明確な診断ではありません。GA1が存在するかどうかを確認するための、さらなるもっと具体的な確認検査が必要であることを示します。
- 早期発見の重要性： 新生児スクリーニングを通じてGA1を特定することで、管理戦略を即座に開始することが可能になります。これには、リジンが低い専門的な食事やカルニチン補充が含まれ、脳症危機や長期の神経障害のリスクを大幅に減少させます。
生化学的分析：診断の確認
異常な新生児スクリーニング後、または臨床症状によりGA1が疑われる場合は、特定の生化学的検査を実施し、特有の代謝署名を調べて診断を確認します。
- 尿中有機酸分析： この検査は、尿中の有機酸のレベルを測定します。GA1では、グルタル酸と3-ヒドロキシグルタル酸の著しく増加した濃度が特徴的な所見であり、これはブロックされた代謝経路から生じます。
- 血漿アシルカルニチン分析： 血漿サンプルがアシルカルニチンを分析します。グルタリルカルニチン（C5DC）が通常観察されます。ただし、身体のカルニチンストアが枯渇している場合、C5DCレベルが正常またはわずかに上昇することがあるため、尿分析が特に重要です。
- GCDH酵素活性の直接測定： このテストは、GCDH酵素の機能を直接評価します。通常は、培養皮膚細胞（線維芽細胞）や白血球（白血球）で実施されます。著しく減少または欠如した酵素活性がGA1の直接的な生化学的証拠を提供します。
分子遺伝学的検査と酵素アッセイ：決定的な確認
分子遺伝学的検査と酵素アッセイは、根本的な遺伝的欠陥とその酵素機能への直接的な影響を調べることで、GA1の最も決定的な確認を提供します。
- GCDH遺伝子分析： これは、GCDH遺伝子の配列解析を含み、病因因子（変異）を特定します。200以上のそのような変異が知られています。両親からそれぞれ遺伝した2つの病原性変異を特定することにより、分子レベルで診断が確認されます。
- 酵素活性アッセイ： 生化学的分析で示されているように、これらのアッセイは、患者由来の細胞におけるGCDH酵素が基質を処理する能力を直接測定します。活性の著しい減少は代謝異常を確認します。残存酵素活性のレベルは変動することがありますが、臨床的重症度と必ずしも直接的に相関するわけではありません。
GA1における神経画像所見
神経画像技術、主に磁気共鳴画像法（MRI）は、GA1が診断された場合や脳症の危機後の脳の関与を評価するために貴重です。初期特定のための主要な診断ツールではありませんが、MRIは特有の変化を明らかにすることがあります。これには通常、以下のようなものが含まれます：
- 前頭Temporal萎縮（前頭葉と側頭葉の脳組織の縮小）。
- シルビウス裂の拡大は、完全なオペルカリゼーションがないために「バットウィング」外観と説明されることがあります。
- 基底核の異常、例えば、代謝物の蓄積による損傷を示すT2強調画像における信号強度の増加。これらの所見は神経的影響の範囲を理解するのに役立ち、生化学的および遺伝的結果と合わせて診断を支援することができます。
先天診断と遺伝カウンセリング
以前に影響を受けた子供とGCDH遺伝子変異が知られている家族のために、先天的診断は将来の妊娠のオプションを提供します。このような状況では、遺伝カウンセリングが重要です。
- 目的： 先天的診断は、発展中の胎児がGA1を持っているかどうかを判断することを目的とし、親が情報に基づいた決定を下すことを可能にし、必要であれば出生時から専門的なケアの準備をしておくことを可能にします。
- 遺伝的先天検査： これは、妊娠10-13週の間に絨毛採取（CVS）を通じて得られた胎児DNAの分析や、妊娠15-20週のアミノ酸検査を含みます。胎児DNAは、家族で特定された特定のGCDH変異のためにテストされます。
- 生化学的先天検査： アミノ酸検査を通じて得られた羊水中の代謝物のレベル（グルタル酸、3-ヒドロキシグルタル酸、グルタリルカルニチンなど）を測定することができます。高レベルは胎児が影響を受けていることを示唆し、遺伝検査を補完することができます。
- 遺伝カウンセリング： GA1、遺伝のパターン、再発リスク、利用可能な検査オプションについての情報を家族に提供します。また、他の家族のメンバーに対するキャリア検査をサポートし、GA1を持つ子供を持つリスクを理解するのを助けます。
