グルタル酸尿症タイプ1（GA1）は、まれな遺伝性代謝障害です。これは、体がアミノ酸と呼ばれる特定のタンパク質の構成要素、具体的にはリシン、ヒドロキシリシン、トリプトファンを処理する方法に影響を与えます。この問題は、グルタリル-CoA脱水素酵素（GCDH）と呼ばれる酵素の欠乏によって生じ、これはGCDH遺伝子の変異によって引き起こされます。
GCDH酵素が正しく機能しないと、これらのアミノ酸は完全には分解されません。その結果、有害物質（グルタル酸や3-ヒドロキシグルタル酸など）が体内に蓄積します。これらの物質は神経毒性があり、脳細胞や組織を損傷する可能性があり、特に動きの制御に重要な役割を果たす脳の領域である線条体に影響を与えます。この毒素の蓄積がGA1に関連するさまざまな神経症状の根本的な原因です。
GA1の症状は、通常、幼少期の最初の数年内に現れます。最初の重度の症状の一般的な引き金は、病気（風邪や胃腸病）、予防接種、または手術です。これらの状況は体のストレスを引き起こし、組織が分解する（カタボリズムストレスと呼ばれる状態）ことに繋がり、有害物質の急激な増加を引き起こします。これにより、「脳病危機」と呼ばれる突然かつ重篤な神経的衰退を引き起こし、永続的な脳の損傷をもたらす可能性があります。しかし、GA1は必ずしもこのように現れるわけではなく、一部の人々は明確な危機がないまま症状の徐々に現れる（潜行性の発症）ことがあるか、症状が6歳以降まで現れない（遅発性GA1）ことがあります。異常に大きな頭（巨頭症）が早期の身体的な兆候となることがあります。GA1は常染色体劣性の状態であり、子供は通常無症状のキャリアである両親から、GCDH遺伝子の2つの変化したコピーを相続することによって発症します。
早期の兆候: 新生児と乳児のサイン
グルタル酸尿症タイプ1を早期に特定することは、重大な健康危機が発生する前に、効果的な管理を行うために重要です。多くの新生児がGA1では健康に見えますが、乳児期に発展する subtle なサインがあり、これが親や医療専門家に警告を発する可能性があります。
- 異常に大きな頭（巨頭症） : おそらく最も早く目立つ身体的なサインである巨頭症は、出生時に存在するか、最初の数ヶ月内に発展することがあります。乳児の頭囲は上位パーセンタイル範囲にあるか、典型的な成長よりも早く成長することがあります。この拡大は、GA1の特徴である脳内の液体空間の拡大など、基礎となる脳の変化に関連付けられ、説明のつかない巨頭症はGA1のような状態の医療調査を要します。
- 筋肉の緊張低下（低緊張） : GA1の乳児は、しばしば「だらっとした」感じや筋力の低下を示すことがあります。これは、頭のコントロールが難しい、または四肢を動かすときに抵抗が不足するという形で現れることがあります。低緊張は授乳にも影響を与える可能性があり、筋力が弱いために吸うことや飲み込む能力が損なわれることがあります。
- 硬膜下出血または網膜出血 : 一部の乳児では、GA1により脳内（硬膜下出血）または目（網膜出血）で出血が起こることがあり、時には最小限の損傷または損傷が見られないことがあります。これらの深刻な出来事は通常最初の数年内に発生し、時には非事故性の怪我と間違われることがあります。このような出血は、特に巨頭症のような他のGA1の兆候を伴う場合、緊急の医療評価を必要とし、代謝異常のスクリーニングが必要です。
- 微妙な神経的または行動の変化 : 乳児は神経状態または行動にわずかな変化を示すことがあります。これには、通常の泣き声を越えた持続的で説明のつかない不機嫌や、過度の眠気や食事のために起こされることが難しい疲労を示すことが含まれます。一部は、寒さや驚きによるものではない微細な震えや動きが見られることがあり、これは代謝の混乱に対する脳の早期の感受性を反映している可能性があります。
神経的および運動関連の困難
グルタル酸尿症タイプ1の神経的問題は、主に有害物質の蓄積によって引き起こされる損傷の結果で、特に運動を調節するために重要な脳構造である基底核に影響を与えます。これらの領域が影響を受けると、特に脳病危機の後にさまざまな運動および協調の問題が発生し、日常生活に大きな影響を及ぼす可能性があります。
具体的な神経的および運動関連の困難には、以下が含まれます：
- ジストニア : これはGA1における一般的な運動障害であり、不随意の持続的または間欠的な筋肉の収縮によって特徴づけられます。これらの収縮は、四肢、胴体、または顔の筋肉に影響を与える捻れた繰り返し動き、または異常で時には痛みを伴う姿勢を引き起こすことがよくあります。ジストニアは、歩行、書き込み、話すこと、または飲み込むことなどの自発的な行動を妨げ、ストレスや病気によってその強度が変わることがあります。
- 不随意運動および舞踏病様運動 : 制御できない不随意運動は、一般にジスキネジアと呼ばれ、頻繁に発生します。これは、舞踏病（急速で不規則な動き）またはアテトーゼ（遅い、継続的な、うねる動き）として現れることがあります。これらの動きは非常に混乱を引き起こし、じっとしていることや協調した動作、安定した姿勢を維持することを難しくし、個人によって大きく異なります。
- その他の運動制御の問題 : ジストニアやジスキネジアに加えて、個人は筋肉の硬直（動きに対する抵抗および硬直）や痙縮（筋肉の緊張の増加に伴う硬直とけいれん）を経験することがあります。一部の人は、低緊張（筋肉緊張の低下）や筋力低下を続けることもあります。これらは、座ることや歩くことなどの粗大運動技能や自分で食事をするなどの細かい運動技能に困難を引き起こします。
- 重症度と認知への影響の変動 : これらの運動障害の重症度は大きく異なります。一部の人々は軽度の影響を受ける一方で、他の人々は重度で生活に支障をきたす問題に直面します。運動制御中心が主に損傷されるにもかかわらず、知的障害が発生することもあり、特に広範な脳の損傷や再発する危機がある場合に見られます。しかし、特に早期に診断され治療された多くのGA1の人々は、正常な認知発達を保つことができます。
急性脳病危機の理解
急性脳病危機（AEC）は、グルタル酸尿症タイプ1の患児、特に診断されていない若年の子供や、状態が最適に管理されていない子供において生じる突然で重篤な神経学的事件です。これらの危機は通常、体がストレス下にあるときに引き起こされ、組織の分解（カタボリズム）が増加し、GA1の特徴的な有害代謝物が急増することにつながります。AECは、特に線条体に対して深刻でしばしば永続的な脳損傷を引き起こす可能性があります。
これらの危機の重要な側面は以下の通りです：
- 一般的な引き金 : 病気による発熱を引き起こす日常的な子供の病気（風邪、インフルエンザ、中耳炎、または gastroenteritis）は一般的な引き金です。予防接種は重要ですが、時には発熱反応を引き起こし、それが引き金となることがあります。手術や食事なしの長時間（断食）、医療検査の前や病気による食欲不振のために、体をカタボリズム状態に追いやることも危機のリスクを高めます。
- 早期警告サイン : 危機が迫っている初期のサインを認識することは、迅速な介入のために重要です。子供は異常に不機嫌になったり、なかなか落ち着かなくなることがあります。また食欲が低下し、食事を拒否したり、嘔吐や下痢を経験することがあります。著しい疲労感が見られ、過度の眠気や目覚ましが困難で、さらに低緊張の悪化が危機が進行している重要な指標です。
- 完全な危機中の症状 : 一旦AECが完全に発展すると、神経学的症状は劇的に表れ、急性脳損傷を反映します。子供は、以前に獲得した発達的スキル（おしゃべりや座位など）を突然失う（発達の逆行）ことがあります。ジストニアやジスキネジアなどの運動障害の急激な発症や有意な悪化が見られることがあります。痙攣が生じることもあり、重度の場合には、子供が強直性の筋肉けいれんを引き起こす状態（オピストトヌス）に陥ったり、昏睡状態になることがあります。
その他の注目すべき症状と合併症
グルタル酸尿症タイプ1は、よく知られた運動障害と急性危機の危険に加え、いくつかの他の症状や合併症を引き起こす可能性があります。これらの追加の課題は、健康、発達、日常的な機能のさまざまな側面に影響を与え、しばしば慎重な継続的な管理を要します。
- 二次的カルニチン欠乏 : GA1はしばしばカルニチンの欠乏を引き起こします。カルニチンは体内で余分なグルタル酸を排除するために使用される物質です。この減少は脂肪からのエネルギー生成を損ない、筋力低下や疲労を悪化させる可能性があります。そのため、L-カルニチンの補給は治療の標準的な部分です。
- 成長と発達の遅れ : GA1の代謝ストレスは、食事の難しさと相まって、身体的成長や全体的な発達を妨げることがあります。遅れは運動技能を超えて、特に神経の損傷が発生している場合、言語や社会的なマイルストーンにも影響を与えることがあります。早期の介入療法が重要です。
- 認知と学習の課題 : 認知の結果は異なりますが、GA1は学習の困難や知的障害のリスクを与える可能性があります。特に脳病危機が深刻な脳の損傷を引き起こす場合です。その影響は、軽微な学習問題からより深刻な認知障害までさまざまです。脳の健康を守るためには一貫した代謝管理が不可欠です。
- 食事の難しさと栄養の懸念 : 必要な低リシン、低トリプトファンの特別食を維持することは、低緊張やジストニアに関連する食事の問題（食欲の低下または口腔運動の問題）によって困難になります。これらの問題は栄養摂取に影響を与え、時には改良された食事のテクスチャやチューブフィーディングを必要とすることがあります。
- 進行性の脳の構造変化 : 急性危機による特徴的な基底核の損傷に加えて、一部の個人は時間の経過とともに、前頭葉や側頭葉における萎縮（縮小）など、他の進化する脳の異常を示すことがあります。これらの構造的変化は神経画像で視覚化され、長期的な神経および認知の結果に影響を与えます。
