三月

mia

• 已编辑: 1 月，2 周前

对于我们社区中许多家庭来说，与超稀有疾病的旅程始于疑问。这条道路往往涉及漫长而令人沮丧的寻找答案——一场“诊断的奥德赛”——并导致管理复杂症状的生活，而没有治疗根本问题的疗法。我们知道，这段旅程可能是极为挑战的，我们希望你知道，在这条路上，你并不孤单。今天，我们想和你一起走过这样一个科学进步的故事，它为其中一种状况带来了新的希望篇章：WHIM综合症。这是一段深入探讨科学、挑战和卓越进展的旅程，这些进展导致了第一个专门为这一罕见疾病设计的疗法。我们相信，通过了解从发现到治疗的旅程，我们可以进...

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对于我们社区中许多家庭来说，与超稀有疾病的旅程始于疑问。这条道路往往涉及漫长而令人沮丧的寻找答案——一场“诊断的奥德赛”——并导致管理复杂症状的生活，而没有治疗根本问题的疗法。我们知道，这段旅程可能是极为挑战的，我们希望你知道，在这条路上，你并不孤单。今天，我们想和你一起走过这样一个科学进步的故事，它为其中一种状况带来了新的希望篇章：WHIM综合症。这是一段深入探讨科学、挑战和卓越进展的旅程，这些进展导致了第一个专门为这一罕见疾病设计的疗法。我们相信，通过了解从发现到治疗的旅程，我们可以进行更有见地的对话，提出更好的问题，携手前行，清晰地看待我们社区的未来。什么是WHIM综合症？一个首字母缩略词的故事WHIM综合症是一种极其罕见的遗传性原发性免疫缺陷病，它的名字是一个缩略词，讲述了它主要特征的故事：[1]疣： 患者经常经历由于对人类乳头瘤病毒（HPV）异常易感而导致的严重、持久和广泛的疣。低免疫球蛋白血症： 这意味着血液中免疫球蛋白（抗体）水平低，这些是身体抵御细菌和其他病原体的基本工具。感染： 免疫系统的挑战组合导致反复且通常严重的细菌感染，如肺炎、鼻窦炎和皮肤感染。骨髓滞留症： 这是WHIM的异常和定义特征的科学术语。它描绘了一种情况，身体的主要抗感染白细胞，尤其是中性粒细胞，被“困”在骨髓中，无法进入血液系统执行其职责。[2]想象一下，你身体中最优秀的士兵都经过训练，准备迎战，但他们却 被困在营房的锁门后，无法到达前线。[3]这就是WHIM综合症的核心问题。骨髓中充满了健康成熟的免疫细胞，但身体的其他部分却处于脆弱状态。挑战的根源：免疫系统中“门铃”过度活跃那么，是什么让那扇门锁上？几十年来，这个问题一直是个谜。但在2003年，研究人员取得了一项突破性发现：WHIM综合症是由 一个称为CXCR4的单一基因的突变引起的。[4]该基因提供的指令用于一种受体，像一个细胞“门铃”。它位于白细胞表面，其主要任务是接收来自一种称为CXCL12的分子的 信号。这个信号本质上告诉白细胞留在骨髓的安全、滋养的环境中。[5]在健康的人中，这个门铃会响起，细胞接收到“待命”的消息，然后很快关闭。这样，细胞在被召唤去对抗感染时能够离开骨髓。在WHIM综合症中，突变导致“功能增强。”这意味着CXCR4门铃过度活跃——它基本上卡在“开启”状态。[6]它不断发出信号，告诉细胞留在原地，即使没有活跃的信号在告诉它们这样做。这就是骨髓滞留症的直接原因。来自故障CXCR4受体的持续“保持”信号锁上了那扇门，困住了成熟的中性粒细胞和淋巴细胞在骨髓中。在那里，它们最终在从未到达身体需要它们的地方的情况下变老和死亡。这一个基因错误导致了减少的白细胞计数（中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症），从而引发反复感染和WHIM的其他症状。寻找解决方案的旅程：从管理症状到瞄准病因几十年来，管理WHIM综合症意味着治疗锁门的后果，而不是锁本身。这种支持治疗一直是并继续成为患者的生命线。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）注射可以帮助推动更多中性粒细胞退出骨髓，但这种治疗并没有解决其他免疫细胞的潜在问题，并可能带来长期风险。[1]免疫球蛋白（IVIG）输注可以为身体提供借来的抗体以帮助抵抗感染，但这是一种临时解决方案，需要终生、繁重的输注。这些是极为重要的工具，但它们是“变通方案”。它们并没有修复故障的门铃。社区长期以来需要一种能直接解决疾病根本基因原因的疗法。一个里程碑时刻：Mavorixafor的到来（XOLREMDI®）经过多年的努力研究，一个里程碑时刻到了。2024年4月，美国FDA批准了 mavorixafor（品牌名XOLREMDI®），这是第一种也是唯一一种专为针对WHIM综合症底层机制而设计的疗法，适用于12岁及以上的患者。[7]让我们回到我们的比喻。如果问题是门铃过度活跃，mavorixafor则通过暂时覆盖它来工作。Mavorixafor是一种口服药物，是一种 CXCR4拮抗剂。这意味着它与CXCR4受体结合并阻止其，防止其不断发送“待命”信号。[8]通过中断这个信号，它基本上“解锁了那扇门。”被困的中性粒细胞和淋巴细胞终于从骨髓中释放出来，可以进入血液以巡逻并保护身体抵御感染。[7]来自 关键第三阶段临床试验的结果为社区带来了深切的希望。接受mavorixafor的患者观察到：[9]中性粒细胞和淋巴细胞计数高于应对感染所需水平的时间显著增加。最重要的是，与接受安慰剂的患者相比，严重感染的发生率降低了60%。这意味着一个巨大的进步——从单纯处理疾病的后果到积极干预其源头。携手共进：希望、现实和未来的旅程针对超稀有疾病的靶向治疗的批准是整个罕见疾病社区的胜利。这证明了参与临床试验的患者和家庭的韧性，以及倡导进步的研究人员和支持者的奉献。同时，作为一个社区，我们带着希望和诚实走这条道路。这是一个巨大的步伐，但这并不是旅程的终点。在主要试验中，该疗法没有显示出显著改善疣的负担，其 批准目前仅适用于12岁及以上的患者，这突显了对年轻儿童进行研究的持续需求。[9,10] Mavorixafor是一种每天管理终生的疗法，而不是一次性治愈，且需要仔细遵守。这就是进步的前进步伐。它是一个dedicated、有意义的步骤，可以显著减少感染的负担，改变疾病的管理方式。这激发了下一波的创新。一个患者的非凡故事，她因为基因意外删除了她的故障CXCR4基因而 自发治愈了WHIM，为潜在的治愈提供了自然的概念验证，激励着研究基因疗法，以便有一天可以故意复制这种结果。[11]当我们看到医学的新前沿展开时，我们承诺为你提供清晰、值得信赖的信息。我们将庆祝突破，并诚实面对仍然存在的挑战。我们将继续建立一个我们可以学习、分享和支持彼此的社区。你的见解、你的经历和你的希望是推动这一前进步伐的动力。在这个发现之旅中，你并不孤单。快速了解另一个科学突破，收听我们最新的播客集，深入探讨新基因编辑治疗的历史和科学。https://youtu.be/EdxRHw0QjhA   来源[1] 全国罕见病组织（NORD）。(n.d.)。WHIM综合症。[2] Zuelzer, W. W. (1964). "骨髓滞留症"——一种新的慢性粒细胞减少症形式。新英格兰医学杂志。[3] Dale, D. C., 等. (2020). CXCR4拮抗剂mavorixafor用于WHIM综合症患者。血液。[4] Hernandez, P. A., 等. (2003). 化学因子受体基因CXCR4的突变与WHIM综合症，一种联合免疫缺陷病相关。自然遗传学。[5] X4制药。 (2024). XOLREMDI（mavorixafor）处方信息。[6] Balabanian, K., 等. (2005). 不同基因异常的WHIM综合症是由CXCR4去敏感化和内化受损引起的。血液。[7] Badalato, R., 等. (2024). mavorixafor治疗WHIM综合症：一项第三阶段、随机、安慰剂对照试验。柳叶刀。[8] McDermott, D. H., 等. (2019). CXCR4拮抗剂plerixafor消除了全白细胞减少并防止了WHIM综合症中的细菌感染。血液。[9] X4制药。 (2024年4月29日)。X4制药宣布美国FDA批准XOLREMDI™（mavorixafor）。[新闻稿]。[10] 美国食品和药物管理局（FDA）。(2024). 2024年新药批准。[11] McDermott, D. H., 等. (2015).
WHIM综合症的染色体断裂治愈。细胞。

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血友病B的新视野：了解基因疗法的旅程

在我们社区的许多家庭中，与 B型血友病的旅程充满了韧性、力量和随时警惕的状态。这是一条以输血为衡量标准的道路，时刻需要管理一种从身体内部深处运作的疾病。我们知道这条旅程的沉重——规划、针刺，以及因突发的出血而担忧 disrupted生活。作为一种救命的护理标准，一直以来，它都是一生的承诺。我们的共同梦想一直是追求更多。期待一种可以提供自由、减轻负担并从根本上治疗该疾病的治疗方法。今天，我们想一起走过这个方向重大飞跃的故事：基因疗法。这是一个充满巨大希望的领域，但也是一个复杂科学和现实世界...

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在我们社区的许多家庭中，与 B型血友病 的旅程充满了韧性、力量和随时警惕的状态。这是一条以输血为衡量标准的道路，时刻需要管理一种从身体内部深处运作的疾病。我们知道这条旅程的沉重——规划、针刺，以及因突发的出血而担忧 disrupted生活。作为一种救命的护理标准，一直以来，它都是一生的承诺。我们的共同梦想一直是追求更多。期待一种可以提供自由、减轻负担并从根本上治疗该疾病的治疗方法。今天，我们想一起走过这个方向重大飞跃的故事：基因疗法。这是一个充满巨大希望的领域，但也是一个复杂科学和现实世界挑战的领域。通过深入和诚实地观察特定疗法的历程，我们能更好地理解眼前的希望与我们作为一个社区一起需要克服的障碍。这是一个科学、希望和一个向前迈进的社区坚韧精神的故事。 理解我们与B型血友病的共同旅程在我们能够欣赏前方的道路之前，重要的是尊重我们现在所处的位置。B型血友病，某些人可能知道它的历史名称“圣诞节疾病”，是一种影响血液凝固能力的罕见遗传性疾病。这是因为一个单一基因的缺陷，F9基因，它包含制造一种名为因子IX（FIX）的重要凝血蛋白的说明。该基因位于X染色体上，这就是为什么血友病主要影响男孩和男性。男性从母亲那里继承一个X染色体，如果该染色体携带改变的 F9基因，他将患有B型血友病。重要的是要记住，这并不总是遗传的；大约三分之一的病例是由于基因的新自发变化而发生的，这意味着没有前人的家族历史。经历的光谱我们知道每段旅程都是不同的，这一点在B型血友病上尤其真实。病情的严重程度完全取决于一个人身体能够产生多少功能性因子IX。重型B型血友病（<1% FIX活性）：对于那些患有严重形式的人来说，生活涉及到频繁、自发性关节和肌肉出血的风险，而没有明显的伤害。这可能在早期婴儿期开始，并需要持续管理以防止长期的、疼痛的关节损伤。中度B型血友病（1-5% FIX活性）：在这一点上，自发性出血不太常见，但在轻微伤害、牙科工作或手术后，出血可能会延长且严重。轻度B型血友病（6-40% FIX活性）：轻度B型血友病的个体可能只会在重大事故或手术后经历出血问题，有些人甚至可能在以后的生活中才被诊断出来。无论严重程度如何，对生活的影响都是真实的。血友病的标志是关节出血——膝盖、肘部和踝关节——引起疼痛、肿胀，并且随着时间的推移，可能导致被称为血友病关节病的不可逆转损伤。这就是为什么我们社区的对话往往不仅关注治疗出血，而是 预防它们。这种共同理解——保护我们的孩子和自己免受此病长期影响的愿望——正是寻找更好治疗方法的原因所在。我们走过的道路——进步和决心的历史要理解对基因疗法的兴奋，我们必须回顾一下我们社区走过的那段令人难以置信、甚至有时是痛苦的道路。血友病治疗的历史是医学进步的强大故事，将一种曾经是儿童死亡宣判的疾病转变为可管理的慢性病。在20世纪初，预期寿命悲惨得短。第一个真正的突破来自于了解血浆中某些成分可以帮助凝血。这导致了血浆的输注，后来则是含有较多凝血因子的浓缩物 冷沉淀物。70年代带来了 一场革命：冻干因子浓缩物。首次，家庭可以在家中存储治疗，并在出现出血迹象时进行静脉输注。这赋予了患者自主性，显著减少了住院次数。它还为新的护理标准铺平了道路：预防性治疗，定期、按计划输注因子，以 防止出血的发生。这种主动的方法对于维持关节健康至关重要，让我们社区中的许多人能够过上更充实、更积极的生活。进展的阴影但这一进步的时代仍受到 巨大的悲剧的影响。在1980年代，制造这些因子浓缩物的血液供应受到HIV和丙型肝炎的污染。这场危机对美国血友病患者群体造成了深远打击，预计有一半的患者感染了HIV，造成了巨大的痛苦和损失。然而，这深暗的一章也激励了我们的社区。它促使我们强烈要求更安全的治疗，并加速了下一个伟大飞跃的开发：重组因子。这些是利用基因工程制作的凝血因子，完全不含人类血浆以及血源性病毒的风险。第一个重组因子IX在1997年获得批准。从标准作用的重组因子到较新的 延长半衰期（EHL）产品，这些产品使得输注的频率降低，其目标始终是相同的：使治疗更安全、更有效、负担轻。尽管取得了这些惊人的进展，但对终身定期静脉输注的需求依然存在。整个旅程——从最早的发现到为更安全产品而使尽的努力——为下一个合理且充满希望的问题奠定了基础：如果我们不仅仅替换因子，而是能够赋予身体自行产生其所需因子的能力呢？一个充满希望的新篇章——基因疗法的科学多年来，这个问题一直是激励世界各地实验室和研究者的梦想。如今，这已成为科学现实。让我们以易于理解的方式来拆解针对B型血友病的基因疗法的科学。其核心策略是B型血友病的基因替代。目标是将一个新的、功能正常的 F9基因传递到体内细胞中，将其转变为生产自身因子IX的工厂。把这想象成一个特殊的快递服务：送货卡车：科学家使用一种无害的、重新工程化的病毒，称为腺病毒相关病毒（AAV），作为送货工具。这个病毒之所以被选择，是因为它不会在人体中引发疾病，并且在基因疗法中，其自身基因被去除，以防止复制。它只是一种运输载体。包裹：在这个AAV卡车内部是珍贵的货物：人类的有效 F9基因的工作副本。目的地：该疗法通过一次静脉（IV）输注给药。AAV载体然后通过血液循环前往其主要目的地：肝脏。这是战略性的，因为肝脏是身体自然产生凝血因子的部位。一旦AAV载体将其遗传包裹递送到肝细胞，这些细胞便可以开始使用新的指令来生产和释放自身的因子IX到血液中，理想情况下持续很长时间。这是一种令人瞩目的方法，旨在提供缺失蛋白质的持续内部供应。聪明科学的案例研究：Fidanacogene Elaparvovec（Beqvez）将这种科学变为现实的治疗之一称为fidanacogene elaparvovec，你可能知道它的品牌名为 Beqvez。其开发历程植根于数十年的研究，展示了科学家们如何努力使这种方法更好。Beqvez的团队在其设计中融入了一种非常聪明的创新。它们没有使用标准的 F9基因，而是使用了一种自然发生的高活性变体，称为 FIX-Padua。这一基因版本产生的因子IX蛋白的效力是正常蛋白的五至八倍。这是一个聪明的举动。通过使用编码“超级充电”蛋白的基因，身体不需要生产过多的蛋白质就能获得强大和保护作用。这反过来意味着可以潜在地使用较低剂量的AAV“送货卡车”，这在考虑安全性时始终是一个关键目标。这是科学向前推进，持续不断优化和改进的完美例证。Beqvez的故事——希望与障碍的教训当一种新疗法进入人体临床试验时，这是我们整个社区都屏息以待的时刻。Beqvez的关键三期试验名为 BENEGENE-2，提供了有关其潜力的大量信息。结果带来了极大的希望。对于参与的中度至重度B型血友病男性患者来说，Beqvez的一次性输注带来了显著的效果：出血的急剧下降：平均年度出血率（ABR）与他们在常规预防治疗时相比，下降了71%。大多数无出血：或许最重要的是，参与者中有60%在治疗后的年份中经历了零出血事件。摆脱预防治疗：治疗后，他们的身体产生的因子IX水平达到了轻度血友病或甚至正常范围，使得他们能够停止繁琐的定期输注。这些并不仅仅是统计数据；它们代表着生活发生转变的机会。无需不断进行输注，同时大大降低出血的恐惧，这是我们大家一直期待的梦想。前进道路上的障碍作为一个社区，我们知道进步的道路很少是直线的。我们怀揣着希望与现实，Beqvez的故事也包括了重大挑战。AAV基因疗法最大的障碍之一是先前存在的免疫力。由于AAV是自然发生的，我们中的许多人曾经接触过，已经产生了抗体。如果一个人有这些抗体，他们的免疫系统可能在AAV“送货卡车”进行工作前封锁它，使疗法失效。这就是在接受治疗前必须检测这些特定抗体的原因。另一个主要挑战是最终改变Beqvez道路的一个复杂现实：市场准入。尽管获得了科学成功并得到了FDA等监管机构的批准，但开发Beqvez的辉瑞公司决定在2025年初全球停止其商业化， cited的原因与安全性或疗法效果无关，而是出于“商业原因”，包括患者和医生的接受度有限以及将每剂成本高达350万美元的一次性疗法纳入现有医疗保健和报销系统的挑战。这可能是难以接受的消息。这是一个强有力的提醒，即使是最卓越的科学也必须在实际和金融现实中找到可持续的路径。这表明我们作为一个社区的倡导——寻求创新的支付模式和公平的准入——与研究本身同样重要。前方的地平线——不止一条前进的道路Beqvez的故事并不是一个结局。这是一个持续进步叙事中的重要篇章，所获得的知识将继续指引我们前进。重要的是要记住，这个新地平线上不仅仅有一条路径。其他基因疗法选项另一种基因疗法，即 etranacogene dezaparvovec（Hemgenix），是美国第一个获得批准的B型血友病基因疗法。它以非常相似的方式工作，使用AAV载体将同样强效的FIX-Padua基因传递到肝脏。拥有不止一个选项是一个积极的信号，表明这一领域正在稳步发展。另一种方法：重平衡系统或许同样令人兴奋的是，出现一种完全不同类别的疗法，它们根本不涉及替换因子IX。这些通常被称为“重平衡剂”。它们通过靶向身体的天然抗凝血剂——作为凝血系统"刹车"的蛋白质来起作用。通过轻微放松这些刹车，像 concizumab（Alhemo）这样的疗法，靶向名为TFPI的蛋白，可以帮助重平衡系统，使身体更容易形成凝块。另一种实验性疗法 fitusiran通过靶向另一种刹车名为抗凝血酶来起作用。这些方法的重要性体现在多个方面：便利性：它们通常以皮下注射（皮肤下）的方式给药，比静脉输注少了侵入性。抑制剂解决方案：血友病护理中最大的挑战之一是当身体产生抗体或“抑制剂”以对抗替换因子，使治疗失效。由于这些重平衡疗法无需使用因子IX，它们可以为这组难以治疗的人群提供有效的选项。共同向前，携手并进B型血友病治疗的格局正在以前所未有的速度变化。我们正在从单纯管理病情的时代向一个可以想象根本改变病情的时代迈进。这段旅程充满了复杂的科学、个人决策和现实世界的障碍。作为一个社区，我们的角色是继续学习、提问并互相支持。我们将庆祝这些非凡的突破，并对挑战保持诚实和现实的态度。我们将倡导一个未来，让这些改变生活的创新对所有需要它们的人都可以获得。你的旅程、经历和希望是我们前进的动力。我们正在共同踏上这条发现之路，在这条路上，你并不孤单。https://youtu.be/KtQqjvkjBys
来源国家出血障碍基金会。（无日期）。“预防。”检索自 https://www.hemophilia.org/bleeding-disorders-a-z/treatment/prophylaxis疾病控制和预防中心（CDC）。（2023年8月15日）。“什么是血友病？”检索自 https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/facts.html罕见疾病国家组织（NORD）。（无日期）。“B型血友病。”检索自 https://rarediseases.org/rare-diseases/hemophilia-b/MedlinePlus。（无日期）。“血友病。”检索自 https://medlineplus.gov/genetics/condition/hemophilia/世界血友病联合会。（无日期）。“血友病的严重程度。”检索自 https://elearning.wfh.org/elearning-centres/hemophilia-a-and-b/severity-of-hemophilia/国家出血障碍基金会。（无日期）。“关节损伤（关节病）。”检索自 https://www.hemophilia.org/bleeding-disorders-a-z/complications/joint-damage-arthropathyHoglund, P. 和 Wolberg, A. S.（2022）。 “血友病的历史：一段漫长的血腥故事。” 血栓与止血杂志。检索自 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9313885/美国血友病联合会。（无日期）。“出血障碍的历史。”检索自 https://www.hemophiliafed.org/understanding-bleeding-disorders/history-of-bleeding-disorders/纽约时报。（1993年11月13日）。“血液、金钱和艾滋病：血友病患者分裂；文件表明凝血药物制造商知晓艾滋病风险。”检索自 https://www.nytimes.com/1993/11/13/us/blood-money-aids-hemophiliacs-are-split-files-suggest-maker-clotting-drug-knew.html美国食品药品监督管理局（FDA）。（1997年2月25日）。“BeneFIX - 批准信。”检索自 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/1997/961183ltr.pdf国家出血障碍基金会。（无日期）。“基因疗法。”检索自 https://www.hemophilia.org/bleeding-disorders-a-z/treatment/gene-therapy美国基因与细胞治疗学会。（无日期）。“AAV载体。”检索自 https://patienteducation.asgct.org/gene-therapy-101/aav-vectors美国食品药品监督管理局（FDA）。（2024年4月26日）。“FDA批准第一种用于中至重度B型血友病成年患者的基因疗法。”检索自 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-adults-moderate-severe-hemophilia-b-0George, L. A.（2017年12月7日）。“B型血友病基因疗法与高特异性活性因子IX变体。” 新英格兰医学杂志。检索自 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1708538辉瑞公司。（2024年4月26日）。“美国FDA批准辉瑞的BEQVEZ™（fidanacogene elaparvovec-dzkt），一种用于中至重度B型血友病成年患者的一次性基因疗法。”检索自 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovecKansteiner, F.（2025年2月28日）。“辉瑞停止开发B型血友病基因疗法Beqvez。” Fierce Pharma。检索自 https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-pull-plug-hemophilia-b-gene-therapy-beqvezTaylor, P.（2024年4月29日）。“辉瑞将BEQVEZ的价格与CSL的Hemgenix匹配，为每剂350万美元。” PharmaPhorum。检索自 https://pharmaphorum.com/news/pfizer-matches-price-csls-hemgenix-35m-beqvez美国食品药品监督管理局（FDA）。（2022年11月22日）。“FDA批准首个用于治疗成年B型血友病的基因疗法。”检索自 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapy-treat-adults-hemophilia-b国家出血障碍基金会。（无日期）。“非因子疗法。”检索自 https://www.hemophilia.org/bleeding-disorders-a-z/treatment/non-factor-therapies诺和诺德。（2024年3月19日）。“诺和诺德获得美国FDA批准Alhemo®（concizumab）用于治疗带有抑制剂的A型和B型血友病。”检索自 https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=167098赛诺菲。（2024年3月4日）。“关于fitusiran的关键三期数据，这是一种针对A型或B型血友病患者（有或没有抑制剂）的研究性siRNA疗法，已在《柳叶刀》上发表。”检索自 https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-03-04-14-00-00-2834371疾病控制和预防中心（CDC）。（2023年8月15日）。“抑制剂。”检索自 https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/inhibitors.html

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m1

• 已编辑: 3 月，2 周前

你好，世界！

欢迎来到三月。我们非常兴奋即将上线。

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