阿米什致命性微脑症的预后：生存的遗传故事
阿米什致命性微脑症（ALM）是一种毁灭性的遗传性疾病，其特征是头部和大脑异常小。对于接受此诊断的家庭而言，中心问题是预后。前景异常严峻，疾病名称反映了其严重且均匀致命的结果。预计寿命不是以年计，而是以月计。
这种严酷的预后源于一种特定的遗传缺陷，削弱了身体细胞的能量生产中心。然而，这个故事比一种疾病更复杂。同一基因内的不同错误可以导致相关但较轻的疾病，从而在生存和长期健康之间产生戏剧性的对比。理解预后需要探索这种遗传差异。
疾病的遗传原因
阿米什致命性微脑症的根源在于 SLC25A19 基因。这个基因包含了一种关键转运蛋白的蓝图，它作为线粒体的守门人，而线粒体是我们细胞的发电厂。该蛋白的工作是将硫胺素焦磷酸（TPP），即维生素B1的活性形式，运送到线粒体内。在内部，TPP是一个必不可少的辅助分子或辅酶，帮助几种关键酶将碳水化合物转化为细胞能量。
当 SLC25A19 基因发生突变时，这一重要的转运系统崩溃。线粒体由于缺乏所需的TPP而无法正常工作，导致严重的能量危机。发育中的大脑，作为一个极其耗能的器官，是最容易受到这种缺失影响的。如果没有足够的能量，神经细胞就无法生长、分裂或存活，导致胎儿发育期间的灾难性损害。
由此产生的疾病的严重程度完全取决于遗传突变的性质：
ALM突变： 经典阿米什致命性微脑症是由一种称为G177A的特定纯合突变引起的。一个人必须从父母双方遗传到这个有缺陷的基因才能受到影响。第一次在旧秩序阿米什人群中发现，这种特定突变被认为导致蛋白质的运输TPP的能力几乎完全丧失。这种能量供应链在大脑线粒体中的完全关闭就是导致该疾病深远和致命后果的原因。
其他“非阿米什”突变： 在
SLC25A19基因中的一系列不同突变导致称为硫胺素代谢功能障碍综合症4（THMD4）的相关但不同的疾病。像G125S或Q192H这样的突变也会损害蛋白质，但据认为比G177A变异的危害性小。假设这些突变允许少量的TPP运输发生。虽然仍会造成严重的健康问题，但这种微弱的功能足以防止ALM中看到的灾难性大脑畸形，并允许超过婴儿期生存。
阿米什致命性微脑症的临床特征
与一些在出生后发育的微脑症形式不同，患有阿米什致命性微脑症的婴儿在出生时即已具备该疾病的特征。临床表现严重且立即显现。
最突出的迹象是深度先天性微脑症，这意味着婴儿出生时头围明显小于正常值。这是胎内大脑发育严重不足的直接物理表现。前额常常倾斜，由于缺乏基础脑组织的生长，头皮可能会出现多余的皮肤褶皱。
从神经学的角度来看，这些婴儿出生时就表现出严重的整体性障碍。他们无法达到任何发展里程碑；他们不学习微笑、托住自己的头部或与环境互动。肌肉张力常常异常，可能会出现癫痫发作。潜在的代谢危机影响所有身体系统，导致显著的喂养困难和普遍的生长不良。
预后和寿命：两个突变的故事
具有 SLC25A19 突变的个体的预后是两个截然不同的结果的故事，完全由他们继承的遗传错误决定。
对于因G177A突变造成的经典阿米什致命性微脑症的婴儿，预后是绝症。在胎儿发育期间发生的深刻脑损害与持续生命不兼容。因此，预期寿命极为有限，大多数受影响的婴儿在出生后的头六个月内去世。超过一年的存活几乎是闻所未闻的。管理侧重于姑息和支持性护理，以确保婴儿舒适，因为没有任何治疗可以逆转广泛的神经损伤。
相比之下，患有硫胺素代谢功能障碍综合症4（THMD4）个体的预后并不是立即致命的。尽管仍然是一种严重且限制生命的疾病，但通常存活过婴儿期。残余蛋白质功能的少量存在似乎足以支持大脑，避免最具破坏性的发育结果。
然而，THMD4患者的长期前景涉及一生面临重大医疗挑战。他们常常经历急性脑病的反复发作——一种脑功能障碍状态——可能由发热或疾病等压力源引发。这些发作可能导致神经损伤的逐渐加重，特别是在一个称为基底神经节的大脑区域。许多患者还会发展为渐进性多神经病，涉及四肢神经损伤的恶化。虽然尝试高剂量硫胺素补充来增强功能失常的代谢途径，但这些治疗并不能纠正潜在的遗传转运缺陷或逆转现有的损伤。因此，预后是管理一种慢性、渐进性的神经疾病，伴有终身残疾。
