理解乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症
乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症（GA-I），也称为戊二酸尿症I型，是一种遗传代谢障碍。它影响身体正确分解某些氨基酸的能力——L-赖氨酸、L-羟赖氨酸和L-色氨酸。这些氨基酸是蛋白质的基本组成部分。该病遵循常染色体隐性遗传模式，这意味着孩子必须从父母双方继承一个有缺陷的基因才能表现出该疾病。
乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症的主要特征包括：
- 基因根源： GA-I是由于GCDH基因的遗传突变导致的。该基因为制造一种叫做乙酰辅酶A脱氢酶的酶提供了指令。当这种酶因这些突变而不足或失去功能时，身体就无法有效分解L-赖氨酸、L-羟赖氨酸和L-色氨酸。
- 代谢干扰： GCDH酶对于处理这些氨基酸的特定步骤至关重要。它的缺失阻塞了这一路径，导致有害物质如戊二酸（GA）和3-羟戊二酸（3-OH-GA）在脑内积累。这种积累是有毒的，可能会干扰脑细胞的能量和功能。
- 变化多端的临床表现： 症状在个体之间差异很大。虽然一些婴儿在初期看起来正常，但头部增大（巨头症）是一个常见的早期身体迹象。一个显著的关注点是突然的、严重的脑功能障碍发作的风险，称为脑病危机，尤其是在幼儿早期。这些危机可能导致永久性的神经损伤。
- 肉毒碱消耗： 戊二酸的积累常常导致肉毒碱的二次短缺。肉毒碱对将脂肪酸运输到线粒体以产生能量至关重要。在GA-I中，戊二酸与肉毒碱结合，形成氨基戊酰肉毒碱，随后通过尿液排出。这种损失耗尽了肉毒碱储存，进一步削弱了能量生产，可能恶化与肌肉相关的症状。
早期指示：巨头症
在患有乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症的婴儿中，最早显著的身体迹象之一可以是巨头症，即头部异常大。识别这一症状对早期诊断至关重要，因为它可能在更严重的神经问题发展之前出现。
- 早期婴儿期常见： 大约75%的GA-I婴儿表现出巨头症，通常在出生时或不久之后即可注意到。这使得在健康检查中常规测量头围成为早期检测的重要工具。
- 进一步调查的信号： 头部有不明原因增大的婴儿应评估潜在的病症，如GA-I。通过生化筛查的早期识别可以导致快速的诊断和积极的管理，潜在地预防或减轻严重的神经损伤。
- 相关的脑部特征： 在GA-I中，巨头症常常与脑MRI扫描上的特定发现相关。这些特征可能包括脑脊液（CSF）周围的异常宽间隙，尤其是在颞叶和Sylvian裂的区域（脑表面的自然 grooves）。这些成像线索可能在其他神经症状表现之前就已经存在。
- 区分与良性原因： 虽然较大的头部可能是一个无害的家族特征，但与GA-I相关的巨头症是一个严重的代谢障碍的信号。如果婴儿的头部异常大、快速增长，或伴随轻微的发展延迟或低肌肉紧张，全面的医学评估是至关重要的，以区分其与良性原因，并确保及时护理。
神经表现和发展问题
除了巨头症，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症还可能导致一系列神经挑战和发展问题。这些问题通常，尽管并非总是，在一次严重的代谢事件（称为脑病危机）发生后出现（详见后面的部分）。对大脑功能和发育的影响包括：
- 运动障碍： 显著的运动困难是常见后果。扭转性运动障碍，特征为导致扭曲、重复运动或不正常姿势的非自愿肌肉收缩，常常被观察到。其他运动问题可能包括肌肉痉挛、缓慢的扭动运动、肌肉僵硬（僵直）或相反，肌肉无力、软弱（低肌肉张力），所有这些都可能严重妨碍日常活动，如坐、喂养和有目的的动作。
- 发育延迟： 神经损伤，特别是对大脑基底神经节的损伤，通常导致在达到关键发展里程碑时的延迟。儿童可能在发展如翻身、坐起来、爬行或行走等运动技能方面较慢。认知发展也可能受到影响，严重程度因个体而异；如果早期发生严重危机，影响可能更明显，有时导致智力残疾。
- 神经问题渐进性出现： 尽管急性危机表现激烈，但一些GA-I患者可能会经历更隐匿或渐进的神经症状出现。在这些情况下，大脑损伤及结果残疾可能会随着时间的推移而缓慢发展，而没有明显可辨识的危机。这些儿童可能出现逐渐的运动延迟、细微运动技能困难或细微的神经迹象，这些迹象在诊断前恶化，表明即使没有明显的严重疾病，损伤也可能发生。
急性脑病危机：关键并发症
急性脑病危机对未诊断或管理不当的乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症儿童来说，是极其严重的事件。这些突然的严重脑功能障碍发作可能导致永久性神经损伤。
- 脆弱的年龄和常见触发因素： 这些危机通常发生在幼儿身上，通常在3个月到3岁之间，尽管在6岁之前还有较小的风险。这个年龄段通常不会再报告危机。它们通常是由使身体处于代谢应激状态的事件触发的，例如发热性疾病（特别是胃肠炎，会导致食物摄入不足和脱水）、对疫苗接种的发热反应，或禁食（例如手术前）。
- 脑损伤机制： 在脑病危机期间，戊二酸和3-羟戊二酸在大脑中的迅速积累。这严重破坏了大脑的能量代谢。纹状体，一个控制运动的重要脑区，特别容易受到这种毒害，通常导致不可逆转的损伤。这种对纹状体神经元的针对性损伤是观察到此类事件后重度运动残疾的主要原因。
- 识别危机的警告信号： 即将发生或正在进行的危机的临床迹象可能迅速升级，需要立刻的医疗关注。父母和护理人员应警惕以下症状：突然警觉性下降或明显嗜睡、持续呕吐、易怒加剧、明显肌肉张力下降（低肌肉张力或松弛），或新出现的异常运动如扭转症。在严重情况下，儿童可能会进入昏迷状态。
- 长期神经后果： 在脑病危机期间对纹状体的不可逆损伤通常导致复杂且常常严重的运动障碍。扭转症，涉及导致扭曲运动或不正常姿势的非自愿肌肉收缩，是显著的结果。这深刻地影响了自愿行动，影响诸如喂养、说话和运动能力，往往导致显著的长期残疾和依赖于支持护理。
其他显著症状和临床变异性
乙酰辅酶A脱氢酶缺乏症的表现可能因人而异。除了常讨论的神经问题外，其他症状和模式对于全面理解也很重要。
- 无症状或轻微受影响的个体： 一些具有GA-I遗传倾向的个体可能永远不会发展出明显的症状，或者只经历非常轻微的症状。尤其是如果他们能够避免重大的代谢应激源。这样的案例突显了该疾病的变异性，可能在没有新生儿筛查程序或已知家族史的情况下难以识别。
- 生化差异和临床风险： GA-I患者可以根据尿液中特定代谢物的水平（如“低”或“高”戊二酸排泄者）进行生化分类。然而，这种生化区别并不始终预测该病的临床严重性。“低排泄者”在脑病危机期间仍然面临显著的脑损伤风险，因此所有被诊断个体都需要仔细、主动的管理。
- 晚发形式： 虽然GA-I通常在婴儿期表现得很明显，但一些个体可能直到儿童晚期、青少年甚至成年时才会出现明显的迹象。这些晚发表现可能涉及更非特异性的神经症状，如持续性头痛、头晕（眩晕）或细微运动技能困难，而不是急性危机。这些病例可能并不总是涉及早发形式中观察到的典型纹状体损伤。
- 出血异常： 在一些严重情况下，特别是在急性危机期间或之后，GA-I儿童可能会在脑内（硬膜下血肿）或眼部（视网膜出血）出现出血。这是一个关键问题，因为如果不考虑GA-I作为潜在原因，这些发现可能会被悲惨地错误归因于非意外性伤害。当这种出血伴随年轻儿童的神经变化时，了解这一可能性至关重要。
- 疾病期间的更广泛代谢紊乱： 在生病或代谢应激期间，GA-I患者可能会经历超出直接神经问题的广泛代谢不平衡。这些可能包括血液中酸的危险积累（代谢性酸中毒）、高水平的酮类物质（酮症），有时还可能伴有氨水平升高（高氨血症）或肝功能检查异常。这些全身性问题进一步复杂化了临床表现，需要紧急医学干预。
