什么是肉毒酸尿症1型？
肉毒酸尿症1型（GA-1）是一种罕见的遗传性代谢障碍。它发生在身体无法正确处理三种氨基酸时：赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸。这种困难是因为身体细胞中的一种关键酶，谷酰基-CoA脱氢酶（GCDH），因为有害的变异（突变）而工作不正常。 GCDH 基因。因此，某些物质，包括肉毒酸和3-羟基肉毒酸，在体内积累，并且可能是有毒的，特别是对大脑。
GA-1的主要特征包括：
- 遗传原因：GA-1是一种常染色体隐性疾病，这意味着个体必须从每个父母那里继承两个突变的 GCDH 基因，才能患上该病。有缺陷的酶导致有害酸的积累。
- 神经影响：大脑，特别是一个称为基底神经节的区域，控制运动，对这些有毒物质非常敏感。损伤通常发生在这些运动控制区域，当通常发生在婴儿时期的脆弱期（通常在3个月到3年之间）。这可能导致严重且通常是永久性的运动问题，如肌张力障碍（异常肌肉紧张）和舞蹈手足（不自主运动）。
- 脑病危机：患有GA-1的婴儿在出生时可能看起来健康，尽管有些人可能头围大于平均水平（大头畸形）。如果不治疗，许多人会经历急性脑病危机 - 突发的严重脑功能障碍。这些通常是由常见的儿童疾病、发热、疫苗接种或禁食引发的。这样的危机可能导致严重的脑损伤。
- 早期检测和治疗的重要性：新生儿筛查（NBS）程序可以在出生后不久检测到GA-1，在症状出现之前。及时和终身的治疗，包括特殊的低赖氨酸饮食、肉毒碱补充剂以帮助去除有毒化合物，以及在生病期间的仔细管理，可以防止大多数受影响个体出现严重的神经损伤。
GA-1在全球的普遍性如何？
肉毒酸尿症1型被认为是一种罕见疾病，全球范围内。然而，其发生频率会根据个体的遗传背景和地理位置显著变化。
- 全球估计：一般来说，GA-1估计在多样化人群中每100,000名新生儿中大约影响1人。这个数字突显了它的整体稀有性。
- 区域变化：虽然每100,000的数字提供了一个基线，但实际发生率可能因国家或地区而异，受到种群遗传学的影响。
为什么GA-1在某些社区中更常见？
GA-1在某些人群中的发生率显著更高。这种增加的频率并非巧合，而是与特定遗传模式有关，这些模式由社区的历史和祖先塑造。
关键遗传因素包括：
- 创始人效应：当一个新社区由一个小组个体建立，并且至少有一个“创始人”携带特定的基因突变（如GA-1导致的突变）时，就会发生这种情况。随着社区主要由这些创始人及其后代组成，通常来自外部的遗传混合有限，那种特定的基因变体可能比普通人群中更为常见。这就解释了例如宾夕法尼亚州的老教派阿米什人（新生儿中高达1比250-300）和加拿大的阿吉克里第一民族群体中GA-1的更高发生率。
- 遗传隔离和近亲结婚：因地理、文化或宗教原因而在遗传上隔离的社区，通常基因池多样性较低。如果近亲结婚（在社区内部结婚）也很普遍，那么两个携带隐性基因突变（如GA-1）的个体生育孩子的机会就会增加。这会提高该疾病出现频率的可能性。
- 其他显著人群：除了阿米什人和阿吉克里，其他GA-1发生率较高的社区包括爱尔兰旅行者、北卡罗来纳州的伦比美洲原住民社区，以及南非的某些群体。在这些人群中，特定的 GCDH 基因突变更为常见，导致高携带率和更多婴儿出生时患GA-1。
对于GA-1发生率较高的社区，提高意识和有针对性的新生儿筛查程序对早期诊断和干预至关重要。遗传咨询在帮助家庭理解风险方面也起着至关重要的作用。
影响报告流行率的因素
报告的GA-1病例数可能受到多个因素的影响，包括疾病的表现和诊断方式。
- 新生儿筛查（NBS）的影响：新生儿筛查程序的扩展显著改变了我们对GA-1流行程度的理解。NBS会在出生时识别出患有GA-1的婴儿，通常在任何症状出现之前。这意味着更多案例，包括以前可能被遗漏或误诊的轻度病例，现在被计入在内。通过NBS的早期诊断允许及时治疗，这有助于大多数个体避免严重的神经损伤。
- 疾病表现的变化：GA-1并不会以相同的方式影响每个人。尽管经典形式涉及婴儿期的急性危机，但某些个体可能会经历更渐进的症状（隐匿发作），而没有明显的危机。其他人可能有非常轻微的症状，甚至在成年期依然无症状，有时只在他们的孩子通过NBS被诊断时才发现。这种严重程度的范围意味着，如果没有全面的筛查，一些病例可能会被忽视，从而低估真实的流行率。
- 诊断进展：改进的诊断方法，包括测量尿液和血液中特定酸（如肉毒酸和3-羟基肉毒酸）的生化测试和能够识别 GCDH 基因突变的基因测试，有助于更准确和早期的诊断。这些进展有助于确认可疑病例，也可以确定携带者，从而随着时间的推移细化流行率估计。
