理解酰基-CoA脱氢酶缺陷：对脂肪代谢的影响
酰基-CoA脱氢酶是对我们身体将脂肪转化为能量至关重要的酶。这一分解过程称为脂肪酸β-氧化，主要发生在线粒体中，即细胞的能量工厂。这些酶是将储存的脂肪转化为可用燃料的关键，尤其是在碳水化合物水平较低时。这些酶的缺乏意味着身体无法有效地分解某些脂肪，从而导致潜在的健康问题。
酰基-CoA脱氢酶在脂肪代谢中的一般作用
要理解当这些酶缺乏时会发生什么，首先要了解它们的正常功能：
对脂肪链的专业作用： 这些酶对它们处理的脂肪酸链的长度是特定的。
- 短链酰基-CoA脱氢酶（SCAD）作用于短链（4-6个碳）。
- 中链酰基-CoA脱氢酶（MCAD）主要针对中链（6-12个碳），特别是C8。
- 超长链酰基-CoA脱氢酶（VLCAD）处理长链（14-20个碳）。这种专业化确保了脂肪分解的高效性。
启动脂肪分解： 酰基-CoA脱氢酶在每个线粒体脂肪酸β-氧化循环中的关键第一步中发挥作用。它们通过形成双键化学改变脂肪酸。这一初步变化为脂肪分子的后续处理步骤做好准备，这些步骤逐渐缩短脂肪链并释放能量。
能量产生： 由这些脱氢酶启动的β-氧化途径是代谢能量的主要来源。每个周期产生乙酰-CoA，它进入线粒体中的柠檬酸循环（克雷布斯循环）。这导致了ATP的产生，ATP是身体的主要能量货币，对于心脏和肌肉等高需求组织至关重要，特别是在禁食或锻炼期间。
酶缺乏的后果： 如果由于基因突变导致任何酰基-CoA脱氢酶缺乏，身体的脂肪代谢就会受到损害。这可能导致显著的能量短缺，尤其是在疾病或禁食期间，导致低血糖（低血糖症）和嗜睡等症状。未处理的脂肪酸及其副产品也可能在组织中积累，可能造成毒性影响并导致特定疾病。
短链酰基-CoA脱氢酶（SCAD）缺乏
SCAD缺乏是一种遗传性疾病，影响短链脂肪酸的分解，原因是SCAD酶的问题。对SCAD缺乏的理解已经发展，特别是在新生儿筛查方面取得了进展。
遗传基础
SCAD缺乏是由ACADS基因中的突变引起的，并以常染色体隐性模式遗传。这意味着一个人必须从父母双方接收一个突变的基因拷贝才能患此病。SCAD酶专门处理具有4到6个碳原子的脂肪酸。缺乏使这些脂肪转化为能量的过程受到阻碍。
症状和临床相关性
历史上，SCAD缺乏与呕吐、低血糖、疲惫和儿童发育迟缓等症状相关联，但广泛的新生儿筛查已发现许多有生化标记的SCAD缺乏的婴儿在生理上健康且无症状。这表明真正的、有症状的SCAD缺乏是不常见的，许多过去的关联可能是巧合或由于其他因素导致的。
诊断
大多数个体是通过新生儿筛查被识别出来的，该筛查检测到血液中但yrylcarnitine（C4-carnitine）水平升高。尿液中高水平的乙基丙二酸（EMA）也可能是一个指标。对ACADS基因突变的基因检测可确认诊断。一些在普通人群中流行的ACADS基因常见变异可能会导致SCAD缺乏的生化迹象，而不会导致实际疾病。
管理
对于大多数通过新生儿筛查被识别且保持无症状的人，通常不需要积极的医疗治疗。主要关注的重点是确认诊断以便与其他代谢疾病区分开来，并安慰家庭。基因咨询对于帮助家庭理解常染色体隐性遗传、未来妊娠的影响，以及今天被诊断的个体通常良好的预后至关重要。
中链酰基-CoA脱氢酶（MCAD）缺乏
MCAD缺乏是一种遗传性代谢紊乱，阻碍身体正确分解中链脂肪酸。这种常染色体隐性疾病是由MCAD酶缺陷引起的，当身体的糖源消耗殆尽时可能导致能量危机。
遗传根源与酶功能
MCAD缺乏源于ACADM基因的突变，该基因位于1p31染色体上。该基因指示MCAD酶的产生，而该酶对氧化中链脂肪酸（那些6到12个碳，特别是C8）至关重要，以在细胞线粒体内部产生能量。基因突变可以导致酶的不良形态或非功能性。一种常见的严重突变，c.985A>G（K304E），如果从双亲遗传，通常会导致酶功能的完全丧失。ACADM基因中已知的变异超过400种，其中一些如c.199T>C，可能引起轻微的生化效应或使个体保持无症状。
体征、症状及潜在危险
有MCAD缺乏的婴儿通常在出生时看起来健康。症状通常在头两年内出现，通常由常见疾病或禁食引发。经典表现为低酮低血糖，即低血糖而不伴随预期的酮体存在，通常伴有呕吐和嗜睡，这可能发展为癫痫或昏迷。MCAD缺乏也与一些猝死婴儿综合症（SIDS）病例有关。虽然大多数病例在儿童早期出现，但成年人也可能首次出现症状，通常是由于严重的代谢压力或饮酒，并可能因长期脂肪酸积累而发展为心脏问题。
识别与管理
新生儿筛查通过串联质谱法检测血液中升高的中链酰基肉碱（尤其是C8-辛酰肉碱）的水平，显著改善了结果，使早期干预成为可能。确认通常涉及血浆酰基肉碱分析、尿液有机酸测试（寻找标记物如己酰甘氨酸）、MCAD酶活性测定及ACADM基因测序。管理重点在于通过严格避免禁食、确保在生病时摄入足够的碳水化合物，以及遵循低脂肪饮食，特别是避免中链甘油三酯来防止代谢危机。为所有受影响个体制定一个紧急计划，详细说明即时葡萄糖管理对于预防严重低血糖及其并发症是至关重要的。
超长链酰基-CoA脱氢酶（VLCAD）缺乏
VLCAD缺乏是一种遗传性疾病，损害身体利用超长链脂肪酸获取能量的能力。这种情况源于VLCAD酶的缺陷，该酶由ACADVL基因编码，并且通常表现出与发病年龄相关的多种严重程度。
多种临床表现
VLCAD缺乏的表现因症状首次出现的时间不同而异：
- 严重早发型： 影响新生儿或年轻婴儿，可能导致危及生命的心肌无力（心肌病）、低血糖（低血糖）和肝脏问题。
- 儿童发作型： 通常表现为肝脏肿大、低酮低血糖，有时伴随肌肉无力。
- 晚发型： 在青少年或成人阶段发生，通常表现为肌肉疼痛和分解（横纹肌溶解症），特别是在运动或禁食等诱因后出现。这可能导致因肌红蛋白释放而使尿液变红棕色。
识别缺乏
诊断结合临床症状与专业实验室测试。新生儿筛查使用串联质谱法是早期检测的关键，识别血液样本中的特征性酰基肉碱模式。确认通常包括对ACADVL基因的DNA测序、尿液有机酸分析（可能显示二羧酸尿和低酮体），以及血浆酰基肉碱图谱分析。在症状发生期间，升高的肌酸磷酸激酶（CPK）和尿液中的肌红蛋白也可能表明肌肉损伤。
核心管理策略
管理的目标是通过严格避免禁食、频繁进餐和低长链脂肪但高碳水化合物的饮食来防止急性代谢危机。中链甘油三酯（MCT油）可以作为替代能量源，因为它们可以绕过VLCAD酶缺陷。三庚酸是一种FDA批准的治疗药物，提供另一种选择，通过供应补充C7脂肪酸。在生病或代谢压力下，及时给予静脉注射葡萄糖对防止严重低血糖及其并发症至关重要。基因咨询是护理的重要组成部分，帮助受影响的个体及其家庭理解该病症。早期检测和持续管理是至关重要的，特别是对于VLCAD缺乏的更严重型。
