角膜营养不良的遗传学：风险因素指南
角膜是眼睛的透明保护外层。就像摄影镜头一样，它聚焦光线以帮助你看见。角膜营养不良是一组导致异常物质在角膜内积聚的遗传疾病，使角膜变得模糊并在长时间内影响视力。
这些疾病的特征由一些关键特征定义。它们是遗传的，由于个体遗传密码中的特定缺陷而通过家庭传递。它们不是由伤害、感染或生活方式因素引起的。这些疾病通常影响双眼，虽然不一定对称，并且它们往往是渐进的，意味着症状在多年或数十年内缓慢恶化。
每种营养不良的核心都是一种遗传错误，扰乱了角膜细胞的正常功能。这导致细胞产生或积累如蛋白质或脂肪等物质，它们无法正常清除。这种累积会在角膜组织中产生模糊或不规则现象，导致模糊视力、炫光、光敏感及有时的疼痛等症状。最常见的遗传模式是常染色体显性遗传，即来自一个父母的突变基因的单一拷贝就足够导致该疾病，使得受影响父母的每个孩子有50%的几率继承该病。
TGFBI基因：常见罪魁祸首
虽然许多基因可以导致角膜营养不良，但一个基因——转化生长因子β诱导物(TGFBI)——负责几种最常见类型的角膜营养不良。
TGFBI基因提供制造一种叫做角膜上皮蛋白的蛋白质的指令。在健康的眼睛中，这种蛋白质帮助维护角膜的结构和透明度。然而，当TGFBI基因发生突变时，它产生一种故障版本的这种蛋白质。这种异常蛋白质错误折叠并聚集在一起，从而在角膜内形成沉积物，干扰视力。
值得注意的是，这一个基因内的不同突变可以导致几种不同的角膜营养不良，每种都有独特的外观。突变的具体类型决定了蛋白质如何聚集，形成的沉积可能看起来像面包屑（颗粒状营养不良）、分支线条（格子状营养不良）或其他在眼科医生检查期间可以看到的图案。这些与TGFBI相关的营养不良几乎总是以常染色体显性模式遗传。
上皮及基质营养不良的遗传因素
影响角膜外层（上皮）和中层（基质）的营养不良是由各种遗传突变引起的。这些缺陷干扰从角膜的结构完整性到其化学平衡的一切。
Meesmann营养不良 这种病状是由KRT3和KRT12基因的突变引起的。这些基因产生角蛋白，一种为角膜外层细胞提供结构强度的蛋白质。当这些基因出现故障时，外层变得脆弱，导致形成微小囊肿，可能引起刺激和模糊视力。
黄斑营养不良 这种病状与CHST6基因的突变有关，是最具视觉意义的基质营养不良之一。与显性TGFBI营养不良不同，黄斑营养不良是常染色体隐性遗传，这意味着一个人必须从父母双方继承一个缺陷基因。这种突变干扰一种名为角蛋白硫酸盐的分子的处理，导致角膜上形成广泛的乳白色雾气，通常导致严重的视力丧失。
格子状营养不良类型2（Meretoja综合症） 虽然大多数格子状营养不良是由TGFBI突变引起，但这一特定类型是由gelsolin（GSN）基因的缺陷引起的。故障的gelsolin蛋白在角膜内形成淀粉样沉积物，但这种病状也是全身性的。这意味着淀粉样物质在其他身体组织中积聚，导致如皮肤下垂和神经问题等问题，使眼部发现成为更广泛健康问题的线索。
角膜内皮营养不良的遗传见解
内皮层是角膜的内层，是一个排出液体以维持清晰度的泵。当控制这些细胞的基因发生缺陷时，泵失灵，导致角膜肿胀和视力模糊。
Fuchs内皮角膜营养不良（FECD） 最常见的内皮营养不良，FECD根据其发作有不同的遗传原因。
- 晚发型FECD： 最常由TCF4基因的缺陷引起，该基因的小片段DNA序列重复次数过多。这些过多的重复创造出堵塞细胞机制的有毒物质，导致细胞慢慢死亡。
- 早发型FECD： 这种更罕见的形式通常与COL8A2基因的突变相关联。该基因帮助构建内皮细胞所依赖的基础结构。故障的基因创建一个脆弱的基础，导致细胞过早失效。
后多形性角膜营养不良（PPCD） 这种病状是由ZEB1等“主开关”基因的突变引起的。这些基因指示内皮细胞如何行为。当突变时，指令会被混淆，导致细胞以不正常的层次生长，扰乱角膜的结构，有时导致继发性青光眼。
先天性遗传性内皮营养不良（CHED） 这种严重的隐性病状与SLC4A11基因有关。该基因构建一种关键的转运蛋白，帮助调节液体。当一个孩子继承两个故障的拷贝时，转运器失效，导致内皮泵从出生时就失效，导致立即且持续的角膜混浊。
遗传发现的现状：IC3D分类
随着遗传发现的进步，科学家需要一个系统来组织这些知识。为此，国际角膜营养不良分类（IC3D）被开发出来。该系统根据对遗传原因的理解程度将营养不良分为四个类别。
- 第一类： 留给那些特定基因已被识别并确认的营养不良。这包括像TGFBI相关营养不良和Meesmann营养不良等公认的条件。
- 第二类： 包括已经映射到某一特定染色体位置但尚未确定具体基因的营养不良。研究人员知道遗传的“地址”，但尚未找到具体的“房屋”。
- 第三类： 针对那些临床上定义良好且已知为遗传性的营养不良，但尚未找到具体基因或染色体位置。潜在的遗传原因仍然是一个谜。
- 第四类： 一个用于新发现或怀疑营养不良的暂存类别，这些营养不良尚未被很好定义。随着更多信息的掌握，这些条件可能被重新分类到其他类别或确立为新疾病。
