马凡综合症的新希望：超越症状管理
马凡综合症是一种靶向身体结缔组织的遗传性疾病，该结缔组织是将细胞、器官和组织固定在一起的基本“胶水”。该病由于纤维蛋白-1基因的突变而导致，纤维蛋白-1是一种对组织强度和弹性至关重要的蛋白质，该病可影响骨骼、眼睛和心脏。最具生命危险的并发症是主动脉的逐渐削弱，主动脉是身体的主要动脉，可能危险地扩大成动脉瘤，并面临致命破裂的风险。
然而，最近的突破正在将重点从简单地管理症状转向针对疾病的根本原因。科学家们已确定了主动脉损伤的一个关键原因：一种称为韧蛋白的巨大蛋白质在主动脉壁中积聚，因为身体的自然“清道夫”受损。这个发现还揭示了过量的韧蛋白会过度激活细胞中的特定信号通道，发出信号让主动脉变弱。这些发现为开发靶向治疗打开了令人兴奋的新途径。
新疗法的迫切需求
对于生活在马凡综合症患者而言，目前的标准治疗主要是等待游戏。虽然像β-阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）等药物可以降低血压以减少对主动脉的压力，但它们无法阻止基础组织降解。这使得患者处于通过扫描进行持续监测的状态，不得不避免剧烈活动，并面临高风险开胸手术以替换削弱的主动脉部分的最终前景。这个显著的治疗差距突显了迫切需要新的药物选择，能够阻止甚至逆转主动脉损伤，使得侵入性手术成为最后的选择而非不可避免的结果。
重新利用一种已知药物：别嘌呤醇的前进之路
最有前景的策略之一是“药物重新定位”，即为现有药物找到新的用途。一个领先的例子是别嘌呤醇，这是一种安全且便宜的药物，已经用于治疗痛风几十年。研究揭示了它作为一种强大抗氧化剂的潜力，这种抗氧化剂可以抵消削弱主动脉壁的过程，动物研究表明它可以停止动脉瘤的进展。
鉴于其潜力，欧盟委员会已为治疗马凡综合症授予别嘌呤醇“孤儿药”资格。这一特殊地位旨在通过提供关键激励来克服财务和监管障碍，从而鼓励稀有疾病治疗的发展。
财务支持： 该指定使研究团队有资格申请特定政府拨款，并免除通常与药物审批过程相关的高额费用。这项支持帮助弥合实验室发现与大规模人类试验之间的资金差距。
专家监管指导： 研究人员可以获得监管专家提供的科学建议和方案帮助。这些指导有助于确保临床试验的有效设计，从而提高其成功的机会，并简化审批的路径。
市场独占性： 或许是最有力的激励，这一地位在批准后保证了长达十年的市场保护。这种独占性使开发者能够弥补研究成本，使高风险的努力在经济上可行。
这一指定，由巴塞罗那大学、IDIBAPS和CIBERER的研究人员推动，为国际临床试验铺平了道路，这些试验需要确认别嘌呤醇在马凡综合症患者中的有效性。
未来展望：基因疗法的潜力
尽管重新利用的药物为管理疾病带来了希望，但最终目标是从源头上纠正问题。基因疗法代表了一种革命性的方法，旨在修复根本的遗传蓝图。研究人员正在追求几种突破性策略，这些策略可能在未来停止甚至逆转由故障的纤维蛋白-1基因造成的损害。
拦截有害信号 通过分子“诱饵”。这种疗法引入合成分子，以模仿DNA开关。这些诱饵拦截并中和指令主动脉分解的过度活跃蛋白质，这一技术在动物模型中成功减少了主动脉损伤。
恢复主动脉的自然平衡 通过保护蛋白质。基因疗法可以用于提供生产更多的称为TIMP-1的蛋白质的指令，该蛋白质作为降解主动脉的酶的自然刹车。这种方法旨在重新建立稳定性，防止进一步削弱。
直接纠正故障基因 使用CRISPR/Cas9编辑技术。这种工具像分子剪刀一样，可以被引导至精确的FBN1突变处剪切掉缺陷代码，允许细胞的修复机制插入正确的拷贝。这一技术为未来可能在遗传水平上治愈该疾病提供了一瞥。
精确输送治疗 到主动脉。一个主要的挑战是将治疗精确地送到需要的地方。科学家们正在设计新方法，例如将治疗性基因装载到可生物相容的水凝胶中，应用于主动脉外部，创造一种局部的、定时释放的治疗，以最大化影响并最小化副作用。
