RXLI临床试验的当前现状
隐性X连锁鱼鳞病（RXLI）是一种遗传病，因类固醇硫酸酶酶缺乏而导致体内蜡状物质积聚。这种积聚扰乱了正常的皮肤脱落过程，导致厚重、持久的鳞屑，并且还可能导致非皮肤相关的症状，包括ADHD发病率更高、怀有受影响婴儿的母亲经历的产程延长，以及无害的角膜混浊。
对于患者和家庭来说，最紧迫的问题是是否正在测试任何实验性治疗。目前，没有为特定针对RXLI的疗法进行的活动招募临床试验。然而，该领域远非停滞不前。最近一项重大试验的结果、对相关疾病的持续研究以及新兴的前临床科学提供了清晰的挑战与未来RXLI治疗的有希望方向的展望。
最近试验的教训：ASCEND研究
一项备受期待的第三阶段临床试验ASCEND最近研究了一种实验性外用药膏TMB-001，针对中度至重度鱼鳞病，包括RXLI在内的群体。虽然试验最终没有成功，其结果为研究界提供了重要的教训。
该试验研究的治疗是异维A酸的新配方，这是一种广为人知的类维生素A药物。希望很高，因为该药物获得了FDA多个指定，突显了对有效的鱼鳞病治疗的迫切需求。其目标是通过将药物直接输送到皮肤，以管理特征性的鳞屑和皮肤增厚，从而最小化口服服用所带来的副作用。该研究本身是一项随机双盲试验——临床研究的黄金标准——患者接受了活性TMB-001药膏或无效的安慰剂药膏，为期12周。
尽管早期数据颇具前景，但试验未能达成其主要或次要目标。研究人员宣布，在使用TMB-001的患者与使用安慰剂的患者之间，没有统计学上显著的改善差异。这归因于“意外的高安慰剂反应”，即安慰剂药膏本身，可能由于其保湿特性，提供了意外的好处。这种强烈的安慰剂效应使得证明活性药物提供任何额外特定益处变得不可能。该公司已经承诺发布完整结果，以便科学界从这一结果中学习，以改进未来的研究设计。
从相关疾病中学习：更广泛的视野
虽然针对RXLI的直接试验已暂停，但对其他类型鱼鳞病和相关皮肤疾病的研究提供了关键的见解和可能的前进道路。这项工作表明RXLI的解决方案可能来自于对更广泛的鳞屑性皮肤病的理解。
一项调查领域是重新利用为银屑病开发的现代生物药物。分子分析显示某些类型的鱼鳞病与银屑病之间惊人的重叠，特别是称为IL-17的炎性分子的水平升高。这导致临床试验测试针对IL-17的药物在鱼鳞病患者中的效果。不幸的是，这些试验未能显示出对整体群体的显著益处。然而，它们揭示了特定子集的患者，尤其是那些具有更多炎症的患者，反应积极。这突显出“一刀切”的方法不太可能奏效，未来的研究必须集中在将正确的治疗与合适的患者匹配上。
更令人鼓舞的是，对于其他单基因鱼鳞病的基因治疗进展为RXLI铺平了道路。一项针对常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）的1/2期临床试验是一项里程碑式的研究。它使用一种含有改良、无害病毒的外用胶，直接向功能失常的TGM1基因（在该病中有缺陷的基因）提供一个功能拷贝。这项试验代表着将任何鱼鳞病的基因治疗从实验室带入临床的一大里程碑，提供了一个蓝图，未来或可调整为RXLI的治疗方案。
在前沿：前临床和未来战略
除了对相关疾病的当前试验外，科学家们正在探索旨在修正RXLI特定生物学问题的策略。虽然这些方法仍处于早期前临床阶段，但它们代表了潜在治疗的下一代。
RXLI的基因治疗
对于像RXLI这样的单基因疾病而言，最终的愿望是从根本上解决问题。该概念涉及使用改造的、无害的病毒作为传递载体，直接将健康拷贝的STS基因传递到患者的皮肤细胞中。在实验室研究中，这种方法已经显示出显著的前景。当研究者将功能正常的STS基因插入来自RXLI患者的皮肤细胞，并用其培养新的皮肤模型时，所得皮肤在显微镜下看起来健康且正常，屏障功能显著改善。尽管仍存在一些重大障碍——例如确保治疗持久并可应用于大面积皮肤——但这提供了一个重要的概念证明。
新兴治疗概念
随着基因治疗缓慢接近临床，其他新颖的想法正在被开发，以更直接地解决RXLI的根本原因：
- 酶替代治疗： 将实验室制造的缺失STS酶的版本直接应用于皮肤的奶油，以分解积聚的胆固醇硫酸盐。
- 脂质替代治疗： 使用富含RXLI皮肤无法产生的特定脂肪和神经酰胺的专用保湿剂，帮助从外部重建皮肤屏障。
- 基因编辑： 采用像CRISPR这样的技术，作为分子手术刀，精确找到并修正患者自身皮肤干细胞中的缺陷STS基因，以实现潜在的单次、永久疗法。
