理解诺南综合症的遗传原因

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Noonan Syndrome

March

• 1 月，2 周前

什么是诺南综合症？

诺南综合症是一种影响身体各个部位发展的遗传疾病6。它于20世纪60年代由美国心脏病学家杰奎琳·诺南博士102首次描述，是较常见的遗传综合症之一，全球每1,000到2,500个新生儿中就有1个被估计会出现此症状10。虽然其特点因人而异，但这种疾病永远是由改变调控细胞生长和发育的若干基因之一引起的10。

特征性身体特征

患有诺南综合症的人通常分享某些身体特征，尽管这些特征可能非常多样，并且可能随着年龄变化6。常见特征包括面部外观独特，眼睛宽间距、下倾，耳朵低位以及短或网状脖子。许多个体的身高也与他们的家人相比相对较矮，可能有胸部畸形，如胸骨凹陷或突出3。这些特征在儿童时期尤为明显，成年后可能变得不那么明显8。

心脏和循环问题

从出生时就存在的心脏病是非常普遍的，影响大多数个体5。最常见的问题是肺动脉瓣狭窄，即控制从心脏流向肺部的血流的瓣膜变窄3。其他心脏问题可能包括心肌肥厚，称为肥厚性心肌病3。此外，许多个体可能有出血或淤青的倾向3。这可能表现为频繁的淤青，或者因伤害或手术后的出血时间比平常更长，通常是由于身体的血小板和凝血因子的工作方式3。

发展和其他健康问题

该综合症可以以多种方式影响发展和其他身体系统。虽然智力能力各不相同，但有些个体可能有学习障碍或发展里程碑延迟3。在婴儿期，喂养困难非常常见，可能需要通过管喂，但随着孩子年龄的增长，这些问题通常会改善61。其他潜在的健康问题包括淋巴系统问题导致的液体滞留（淋巴水肿）、视力或听力问题、男孩的隐睾和青春期延迟4。

诺南综合症的遗传原因

本质上，诺南综合症是由一种基因改变或突变引起的，这种突变扰乱了细胞内部的一个重要通信网络6。这个网络控制基本过程，如细胞生长、分裂和特化4。当发生突变时，这个途径变得过度活跃，导致在这种疾病中观察到的发展差异4。

Ras/MAPK途径：一个被卡住的“开”开关

诺南综合症的细胞通信网络称为Ras/有丝分裂原激活蛋白激酶（Ras/MAPK）途径4。你可以把这个路径看作是一系列的开关，在准确的时刻打开和关闭细胞生长信号9。在患有诺南综合症的个体中，该途径基因中的突变使其卡在“开”的位置9。这种持续的“生长”信号扰乱了心脏、面部特征、骨骼和其他组织的正常发展，导致综合症的特征性特征3。

诺南综合症属于一组相关疾病，称为“RASopathies”，这些疾病都共享这种Ras/MAPK途径过度活跃的共同机制4。

关键基因的参与

研究人员已经识别出沿着Ras/MAPK途径可导致诺南综合症的几种不同基因，当这些基因发生突变时42。所涉及的特定基因可以影响症状的类型和严重性10。

PTPN11： 这是最常见的原因，约在50%的病例中发现7。该基因的突变使其蛋白质SHP-2过度活跃7。这通常与经典的面部特征、矮小和像肺动脉瓣狭窄等心脏缺陷有关3。
SOS1： 作为第二常见的原因，该基因的突变占10-15%的病例7。患有SOS1变化的个体通常具有更明显的皮肤特征，他们的身高可能接近平均水平5。
RAF1： 约5-10%的病例中发现的突变与肥厚性心肌病密切相关，这是一种心脏肌肉异常增厚的情况7。
RIT1和KRAS： 这两个基因共同占另外5-10%的病例71。KRAS突变有时与较显著的发育延迟相关联41。
其他基因： 越来越多的其他基因，包括BRAF、NRAS和SHOC2，导致较小比例的病例71。尽管基因检测有所进展，但在约20%临床诊断为诺南综合症的个体中，无法确定特定基因突变，表明可能还有更多的致病基因尚未被发现61。

诺南综合症的获取

诺南综合症的诊断自然会引发有关基因改变来源的问题62。这种突变可以是从父母遗传的，也可以在没有家族病史的孩子体内首次发生10。

自发性（De Novo）突变

在约60%的病例中，诺南综合症是新发生的，或称为“de novo”，突变的结果4。这意味着基因改变随机地首次出现在孩子身上，并未从任何一个父母处遗传10。这种变化通常发生在受孕前卵子或精子细胞中，或在胚胎发育的非常早期阶段10。在确认存在de novo突变的孩子的父母中，生育另一个有该综合症的孩子的概率非常低，通常估计为低于1%6。