理解神经母细胞瘤及其遗传根源
神经母细胞瘤是一种源于未成熟神经细胞的癌症，最常影响婴儿和幼儿。它通常始于肾上腺的神经组织，这些腺体位于肾脏上方，但也可以形成在颈部、胸部或脊柱。虽然它的症状——如腹部肿块、骨痛或眼睛周围的黑眼圈——可能令人担忧，但神经母细胞瘤的真正故事隐藏在孩子的DNA中。
与那些经过数十年累积损伤而发展而来的癌症不同，神经母细胞瘤往往由少数强大的遗传改变推动，这些改变发生在生命的早期。研究人员发现，这些变化可以打乱细胞的生长指令，有时是通过涉及微小的、无秩序的DNA环来进行复制并重新插入到染色体中。这种遗传干扰导致了定义癌症的失控分裂。理解这些特定的遗传驱动因子至关重要，因为它们决定了癌症的侵袭性，并为更个性化、有效的治疗打开了大门。本文将探讨与神经母细胞瘤相关的三种最重要的遗传改变：MYCN扩增、ALK突变和ATRX缺失。
MYCN扩增：高风险神经母细胞瘤的关键驱动因子
在神经母细胞瘤的遗传改变中，MYCN基因的扩增是高风险、侵袭性疾病的重要指标。理解MYCN如何驱动肿瘤生长对于开发更有效的治疗方案来说至关重要。
一个卡住的主开关
MYCN扩增不仅仅是一个简单的突变，而是癌细胞产生基因多个额外拷贝的过程——通常超过10个。作为“转录因子”，MYCN起着主开关的作用，控制着许多与细胞生长相关的其他基因的活动。当扩增时，这个开关就会卡在“开启”状态，不断发送过量的信号，让细胞无节制地生长和分裂。
癌症增长的连锁反应
扩增的MYCN基因引发了危险的连锁反应。它直接促进了另一个基因EZH2的活动，后者在许多癌症中被认为促进细胞增殖。随之而来的EZH2蛋白的过量则阻碍了通常会抑制肿瘤的基因。它还阻止未成熟的神经母细胞发育成健康的神经细胞，使其陷入无尽分裂的癌症状态。
治疗策略中的关键因素
由于其与侵袭性疾病的强烈关联，医生常常检测MYCN扩增以确定孩子的风险组并制定治疗方案。尽管MYCN本身直接靶向药物的难度较大，但其与EZH2的关系揭示了一条新的治疗路径。研究人员目前正在探索EZH2抑制剂作为一种有前景的策略，以间接关闭MYCN驱动的生长信号。
ALK基因改变：家族性与散发性神经母细胞瘤中的靶点
虽然MYCN在侵袭性肿瘤中是一个主要力量，但另一个名为ALK的基因已经成为这一难题的关键部分。ALK基因的改变提供了癌症发展的一种不同途径，并为靶向治疗的新类别打开了大门。
遗传与自发突变
ALK基因提供了一种重要受体蛋白的指令，这种蛋白对神经系统的发展至关重要。当发生特定突变时，这个受体就会卡在“开启”状态，不断告诉未成熟的神经细胞生长。这些突变可以是偶发的，意味着它们在肿瘤中随机发生，或者可以是从父母那里遗传而来。
这种遗传形式的疾病主要与ALK和PHOX2B基因的突变相关联。当孩子继承之一的突变时，会导致神经母细胞瘤的易感性，通常会导致更早的诊断和多个肿瘤的增长。
与高风险疾病的明确联系
大规模国际研究已确认ALK改变与更差的预后相关联。研究表明，大约15%的高风险神经母细胞瘤儿童在其肿瘤中有ALK突变或ALK扩增。这些数据将ALK检测确立为了解孩子个体风险的重要工具，并突显了对有效治疗的紧迫需求。
新疗法的有前景靶点
ALK发现中最令人兴奋的方面是它提供了一个清晰的“可药用”靶点。与MYCN不同，ALK蛋白可以被称为ALK抑制剂的药物有效阻断。像lorlatinib这样的新型强效抑制剂在临床试验中显示出对于癌症复发或停止对标准治疗反应的儿童的巨大前景。这一进展促进了国际努力，将lorlatinib整合到前线治疗中，以治疗新诊断的具有ALK改变的神经母细胞瘤儿童，标志着更个性化护理的重大进步。
ATRX突变：不同肿瘤中侵袭性疾病的标志
虽然大部分关注都集中在MYCN上，科学家们发现了其他关键的遗传因素。其中一个基因是ATRX，它在60%的没有MYCN扩增的高风险肿瘤中具有特别重要的作用。
一支破损的DNA修复队伍
ATRX蛋白有一个重要的职责：它充当我们DNA的分子修复队伍，修复错误并保持我们的基因组稳定。在ATRX基因中的许多有害突变会产生过早的“停止”信号，阻止细胞生成完整的功能性蛋白质。当这种情况发生时，修复队伍无法完成其工作。细胞的DNA变得危险的不稳定，导致更多的错误，推动癌症的生长。这种功能丧失在较大的儿童和年轻成人中出现得尤为普遍，后者患有神经母细胞瘤。
遗传不稳定的级联反应
没有正常工作的ATRX蛋白，肿瘤的基因组变得混乱。这种不稳定性加速了其他基因错误的积累，并损害了染色体末端的保护帽，即端粒。这个过程促进了更具侵袭性的肿瘤生长，类似于其他癌症如胶质母细胞瘤的观察到的情况。
一个独特的治疗弱点
这种遗传不稳定性虽然危险，但也创造了一个独特的弱点。因为癌细胞拥有破损的DNA修复系统，它们变得完全依赖其他备用系统以生存。这使它们对特定药物如拓扑替康和伊立替康高度脆弱，这些药物靶向那些备用系统。通过击败它们的最后防线，我们可以更有效地消灭癌细胞。这表明检测ATRX突变不仅可以预测更具侵略性的疾病进程，而且还可以帮助医生指导更有可能成功的治疗方案。
