什么是诺南综合征？
诺南综合征是一种遗传性疾病，影响身体不同部位的发展8。它可以以多种方式出现，迹象和症状从轻微到严重，并且通常随着年龄的增长而变化114。虽然它通常以特定的面部特征、矮小身材和心脏疾病而被识别，但它也可能影响儿童的生长、学习和整体健康。
常见的身体特征包括间距宽且向下倾斜的眼睛、低位耳朵和短颈，颈部可能有多余的皮肤褶皱（网状颈部）7。许多个体还有异常形状的胸部，可能是凹陷或突出7。这些特征通常在婴儿期和幼儿期最为明显，并且在成年后可能不那么明显11。
先天性心脏缺陷很常见8。最常见的问题是肺动脉瓣狭窄，这是一种控制血液从心脏流向肺部的瓣膜的狭窄8。另外一个潜在的关注是肥厚型心肌病，心肌的增厚可能会影响其功能7。
虽然大多数诺南综合征患者具有正常智力，但可能会有发育延迟7。儿童可能在达到行走和说话等里程碑上较慢，并可能面临轻微的学习挑战8。早期干预和支持性的教育计划在帮助他们成功方面非常有效13。
共同的纽带：RAS/MAPK途径
虽然诺南综合征可以由许多不同基因的突变引起，但这些遗传变更都会扰乱我们细胞内单一的重要通信系统：RAS/MAPK途径104。这个途径作为关键细胞功能（包括生长、分裂和专业化）的主调节器124。
将RAS/MAPK途径想象成一排多米诺骨牌12。当身体发送信号让细胞生长时，第一张多米诺骨牌被推倒，触发一连串反应，将信息传递到细胞核中124。在诺南综合征中，途径中的一个基因突变会使一个多米诺骨牌卡在“开”位置8。这导致细胞不断接收到不受控制的生长和分裂信号，扰乱正常的发展，造成该综合征的多种特征12。
这种共享的生物根源也解释了诺南综合征与称为“RAS病”的相关疾病之间的重叠，例如科斯特罗综合征和心面皮肤综合征（CFC）9。因为它们都是由同一途径中的突变引起的，这些疾病有许多相似的特征9。
主要遗传原因：PTPN11突变
PTPN11基因的突变是诺南综合征最常见的原因，约占所有病例的50%12。这个基因提供了编码名为SHP2的蛋白质的指令，这是激活RAS/MAPK途径的关键角色9。诺南综合征中的突变通常是“功能获得性”的，意味着它们使SHP2蛋白过度活跃，并使该途径始终处于开启状态12。
与心脏和生长问题的联系
PTPN11突变与该综合征最具代表性的特征之间有很强的联系12。携带这些突变的个体高度可能会有先天性心脏缺陷，特别是肺动脉瓣狭窄7。矮小身材也非常常见，携带PTPN11变异者的生长障碍通常比其他遗传原因更显著11。
其他健康考虑
PTPN11突变也可能与出血或瘀伤的倾向增加相关联11。这是因为改变的SHP2蛋白可能干扰血小板和其他凝血因子的功能7。在少数情况下，这些突变与一种特定类型的血液疾病——幼儿骨髓单核细胞白血病（JMML）94相关联。虽然医生需要关注这一联系以进行适当监测，但重要的是要记住，这种情况在诺南综合征儿童中是非常罕见的93。
其他重要的遗传贡献者
除了PTPN11，其他几个基因的突变占诺南综合征病例的很大一部分125。这些不同的遗传来源帮助解释了个体之间广泛的症状谱系12。
SOS1突变
SOS1基因是第二个最常见的原因，约占10-15%的个体12。携带SOS1突变的人通常具有独特的皮肤和头发特征，例如粗糙、隆起的皮肤（毛囊角化症）和浓密、卷曲的头发12。值得注意的是，该组中的个体通常矮小程度较轻，且不太可能经历显著的学习困难7。
RAF1与肥厚型心肌病
约占5-10%的病例，RAF1变异与肥厚型心肌病（HCM）密切相关，这是一种心肌异常增厚的情况。这种形式的HCM可能相当严重，并且可能在生命的早期阶段甚至在出生前就会发展，因此需要进行密切的心脏监测7。
RIT1突变
约占5%诊断的RIT1突变也常常与心脏问题有关，特别是HCM12。这些突变经常与淋巴系统的问题相关，可能导致胸腔内液体积聚（胸腺水肿）或肢体肿胀（淋巴水肿），尤其是在新生儿中7。
各种稀有突变的谱系
诺南综合征的遗传谱系还包括多种较为稀有的突变，每种突变为该病症增添了独特的临床特征5。
BRAF突变
在极少数病例中，BRAF基因的突变可能导致诺南综合征与相关的心面皮肤综合征（CFC）之间的重叠75。个体可能表现出明显的皮肤特征和经典面部特征，突显出RAS病谱系的特性12。
SHOC2与松散的毛发综合征
SHOC2基因的突变导致一种独特的亚型，有时称为具有松散毛发的诺南综合征样障碍125。一个关键特征是稀疏的头发，容易被拔掉9。这些个体也更可能经历多动症，并且有生长激素缺乏症，导致其矮小身材7。
CBL突变与健康监测
CBL基因的突变是独特的，因为主要监测其与血液疾病（如幼儿骨髓单核细胞白血病（JMML）94）的潜在关联。由于这一特定关联，定期检查是护理的一个重要部分，对于具有这种基因变异的个体来说，尽管他们可能显示出较少的诺南综合征典型身体特征，例如心脏缺陷或矮小身材85。
共同途径和未确定病例
尽管我们对诺南综合征背后的基因了解已经增加，但并不是每个人都能找到明确的遗传原因12。在大约10-20%经过明确临床诊断的个体中，全面的已知基因基因检测结果为阴性12。这种“诊断之旅”表明我们的理解仍在发展124。它强烈表明，等待被发现的与RAS/MAPK途径相关的更多未知基因正在通过持续研究得到识别，未来将为家庭提供更多答案12。
