新的希望在地平线：关于马凡综合症当前临床试验的展望
马凡综合症简介
马凡综合症是一种影响身体结缔组织的遗传性疾病——这种结缔组织是支撑我们器官、骨骼和血管的“胶水”和“支架”。该情况是由于FBN1基因的突变引起的，该基因提供一个叫做纤维蛋白-1的蛋白质的指令。因为这个遗传蓝图存在缺陷，所以一个人只需继承一份有缺陷基因的拷贝就会发展成该病。在约25%的病例中，突变在家族中首次自发发生。
这个有缺陷的基因会造成两个主要问题。首先，它削弱了结构支持。纤维蛋白-1是允许像主动脉——身体主要动脉——安全地随着每次心跳伸展和回缩的弹性纤维的关键成分。在马凡综合症中，这些纤维是杂乱的而且脆弱，这可能导致主动脉逐渐危险的扩大（动脉瘤）。其次，有缺陷的基因扰乱了细胞信号传导。纤维蛋白-1通常有助于调节一种称为TGF-β的强大生长因子。当纤维蛋白-1有缺陷时，TGF-β就会过度活跃，导致炎症和主动脉壁进一步的破坏。理解这两个问题是开发新治疗方案的关键。
基金会：护理标准
几十年来，医疗治疗的主要目标一直是保护主动脉免受扩大和潜在破裂的影响。医生依靠两类主要的降压药物：β-阻滞剂（如阿莫洛尔）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）（如洛卡特普）。这两种药物通过减缓心率和软化心跳的力量来减少血流的物理压力，发挥作用。一项具有里程碑意义的临床试验证实，这两者在减缓主动脉生长方面同样有效。虽然这些药物已改变生活并保持成为护理的标准，但它们并不能完全阻止疾病的进展。这一现实促使研究人员积极追求新的、更具有针对性的临床试验治疗方案。
当前临床试验：针对新的途径
在已建立治疗的基础上，研究人员现在正在测试针对马凡综合症中发生的其他有害生物过程的药物。这些试验不再仅仅关注血压，而是在探索通过解决细胞代谢和氧化压力等问题来保护主动脉壁的新方法。
用二甲双胍靶向代谢
目前正在进行的其中一项重要研究是二甲双胍主动脉扩张试验（MAT）。二甲双胍是一种安全、廉价且广泛使用的2型糖尿病药物，但科学家们发现它可能对主动脉也有益处。在动物模型中的前临床研究表明，二甲双胍可以改善主动脉壁内细胞的健康，减少炎症，并增强结缔组织。通过针对基础的细胞功能失调，二甲双胍可能提供一种独立于降压以外的保护作用。这项国际试验目前在招募数百名患者，以确定将二甲双胍添加到其标准治疗中是否能进一步减缓甚至停止主动脉的增长。
用别嘌呤醇解决氧化压力
另一个被测试的具有前景的再利用药物是别嘌呤醇，这是一种已用于治疗痛风数十年的药物。研究人员发现，一种名为黄嘌呤氧化还原酶的酶在马凡患者的主动脉中异常活跃。这种过度活跃的酶产生有害分子，导致氧化压力，这是一种导致主动脉壁破坏的细胞损伤形式。别嘌呤醇通过抑制这种酶发挥作用。在对小鼠成功的前临床研究表明它能够阻止主动脉动脉瘤进展后，在荷兰发起了一项临床试验。这项研究正在调查添加别嘌呤醇到标准治疗中是否能减少患者的氧化压力，并减缓主动脉扩大速度。
探索“下一代”ARB：替米沙坦
虽然洛卡特普是一种有效的ARB，但研究人员正在调查该类中的其他药物是否能够提供更好的保护。在荷兰的一项试验中，直接比较了洛卡特普和名为替米沙坦的另一种ARB。理论上，替米沙坦具有独特的特性，包括更强的能力以阻断导致马凡综合症组织破坏的有害TGF-β信号通路。这种面对面的比较结果将提供关于所有ARB是否对马凡患者同样有效的重要信息，这可能导致更优化和个性化的治疗策略。
支持新治疗的研究生态系统
成功的临床试验并不是在真空中进行的。它们建立在合作和前瞻性研究的基础上，提供开发明日治疗所需的基本工具和知识。
基础工作是由大规模患者数据库和登记册推动的。通过收集和分析来自许多个体的临床信息，科学家能够识别主动脉变化的模式以及特定基因突变如何影响疾病的发展过程。这些知识对于设计有效的试验和创建医疗指南至关重要，以帮助医生更好地评估风险并提高患者的生活质量。
生物样本库也发挥着至关重要的作用。这些储存库作为生物样本的图书馆，马凡综合症患者及其家庭可以捐赠血液或皮肤样本。这些样本会转化为细胞系和DNA，分发给全球的研究人员，使他们能够在基础水平研究该疾病。这种协作模式通过提供测试新假说和筛选潜在药物所需的原材料，加速了发现的进程，这些药物在进入人体试验之前会在实验室中进行筛选。这包括创新的“试验在培养皿中”方法，其中药物在特定患者的细胞上进行测试，以快速识别有前途的候选药物，极大缩短从实验室到药店的路径。
