跨越移植：治疗Fuchs'角膜营养不良的未来
Fuchs'内皮角膜营养不良是一种遗传性眼病，影响角膜——眼睛前部清晰的圆顶状窗户。通常在40岁后出现，它导致视力逐渐、无痛地下降。这个问题起源于一层重要的细胞层，保持角膜清晰，直到最近，全面角膜移植是唯一的确切解决方案。现在，一波研究正在改变这一领域，通过更智能的诊断、较少侵入性的手术和创新的非手术治疗，提供新的希望，从根源上解决这个疾病。
问题的根源：细胞死亡与模糊的角膜
Fuchs'营养不良中的视力丧失源于一种特殊的内皮细胞层的失败，这层细胞内衬在角膜的内侧。这些内皮细胞如同微小的泵，不断去除液体，使角膜保持薄而透明。关键是，这些细胞不会再生；出生时所拥有的数量就是一生中唯一的数量。
在Fuchs'营养不良中，这些细胞过早死亡。随着细胞数量的减少，它们的泵送能力减弱。液体积聚，导致角膜肿胀并变得模糊，导致视力模糊、眩光和光晕，尤其是在早晨。
最近的发现揭示了细胞死亡加速的一个关键原因。科学家发现，在Fuchs'患者中，内皮细胞积累了有毒水平的铁。这过量的铁就像细胞内的生锈物，触发了名为氧化压力的破坏性链反应，导致细胞通过一种称为铁焦亡的过程自我毁灭。这一见解为旨在保护细胞免受这一特定破坏途径的治疗打开了大门。
更智能的诊断与更少侵入性手术
治疗Fuchs'的演变始于对个别患者病情更深刻的理解，从简单观察转向分子水平的分析。这种清晰性使得利用身体自身的愈合潜力的微创程序变得更有可能。
分子水平的诊断
一种强大的新技术，单细胞RNA测序，正在改变诊断方法。它不再依赖眼科医生对角膜混浊的视觉评估，这种工具可以分析单个细胞内的基因活动。它提供了一份关于细胞健康状况的详细“成绩单”，准确揭示仍然健康的细胞与那些表达驱动疾病的基因的细胞的比例。这种数据驱动的见解为医生提供了疾病进展的清晰图景，并帮助判断患者是否有足够的健康细胞从而受益于更新、更少侵入性的手术。
自我愈合的手术方法
这种改善的诊断清晰度直接促成了一种称为Descemet去除术（DSO）的方法。与传统移植中用供体组织替换整个内皮层不同，DSO仅涉及小心地去除中央角膜中的受损细胞。这促使患者自身健康的周边细胞向内迁移并重新填充该区域，从而使眼睛基本上能够自我愈合。DSO的成功依赖于拥有足够的健康细胞储备——这一事实现在可以更可靠地判断。这一程序还可以通过Rho激酶抑制剂眼药水进行增强，加速细胞迁移并加快恢复。
治疗性眼药水的潜力
虽然较少侵入性手术是一个重大进步，但最终目标是完全不通过手术治疗Fuchs'营养不良。研究人员正在开发针对细胞和基因根源的治疗性眼药水，将焦点从被动治疗转向主动预防。
中和细胞损伤
基于发现铁驱动的细胞死亡（铁焦亡）是一个关键元凶的基础，一种有前景的策略旨在中和这种损伤。爱荷华大学的研究人员正在开发一种含有泛醇的眼药水，泛醇是辅酶Q10的活性形式。这种强大的抗氧化剂可以直接送达到角膜中，以恢复细胞内部的自然平衡，保护细胞免受氧化压力。通过保护现有的内皮细胞，这些眼药水可以减缓或停止疾病进展，潜在地预防视力丧失并减少未来手术的需求。
针对基因源头
第二种更有针对性的方法旨在从遗传起源纠正问题。Design Therapeutics正在开发一种名为DT-168的眼药水，作为基因靶向治疗。它使用一种小分子旨在查找并降低有缺陷的TCF4基因的活性，该基因负责Fuchs'最常见的形式。通过降低对角膜细胞造成损害的有害遗传物质的产生，DT-168有潜力恢复正常的细胞功能并阻止疾病。这种治疗已经进入临床试验，这是实现非手术、疾病修正治疗的关键步骤。
通过基因疗法编辑基因蓝图
虽然一些眼药水可以管理基因活动，另一个研究领域则旨在寻求更持久的解决方案：直接编辑有缺陷的基因本身。这种方法称为基因疗法，未来可能提供一次性治愈，通过禁用有害基因的来源来实现。
准确的基因编辑工具
历险院大学的Knight Campus的研究人员正在开发一种使用CRISPR-Cas9工具的基因疗法，针对一种罕见的早发性Fuchs'形式。在Bala Ambati博士的领导下，团队开发了一种精确“敲除”产生有毒蛋白的突变基因的方法。在动物研究中，这种治疗成功地阻止了内皮细胞的丧失，并保持了角膜的清晰功能，防止造成模糊视力的肿胀。
克服细胞障碍
一大挑战是将基因编辑应用于非分裂且不再生的角膜内皮细胞。团队通过一种新颖的技术克服了这一问题，该技术针对基因指令中的“启动”信号。通过破坏这一起点，细胞的机器便无法再“读取”指令来构建有害蛋白，有效地使基因沉默，而不需要细胞分裂——这对其他遗传疾病具有潜在的意义。
新一代细胞疗法
除了保护现有细胞或编辑基因外，一种未来主义的方法旨在简单地补充角膜稀缺的细胞群体。可注射细胞疗法代表了一种从供体组织移植向一次注射可恢复眼睛内皮层的范式转变。
简单的注射以重新填充细胞
一种领先的技术，由Aurion Biotech开发，涉及将实验室培养的人类角膜内皮细胞溶液注入眼中。这些细胞与一种ROCK抑制剂化合物结合，该化合物有助于它们附着在角膜上并正常发挥功能。注射后，患者需面朝下躺几个小时，以便让细胞沉降形成新的健康层。这种疗法每个供体角膜可治疗多达100名患者，已在日本获得批准，并在美国进行临床试验。
磁力引导的精确性
Emmecell采用更简单的方法，使用磁性纳米颗粒引导注入的细胞到位。实验室培养的内皮细胞在送达诊所之前变得具有磁性。这种治疗是在眼科医生的办公室进行的简单注射，不需手术室。之后，患者佩戴一个短时间的磁性眼罩，利用温和的磁场将新细胞拉入一个单独的、功能性层。这种方法大大简化了程序和恢复过程，使患者几乎可以立即恢复正常活动。
