GA1是一种代谢障碍吗？
胆脂酸尿症I型（GA1）是一种遗传性代谢障碍，阻碍身体正确处理某些蛋白质。它属于一种称为有机酸疾病的条件组。这些疾病导致特定酸（称为有机酸）的有害积累。如果不加以管理，这种积累可能对各种组织和器官产生毒性，导致严重健康问题。
了解GA1的基本知识
GA1的核心问题源于特定酶故障及其后果：
- 有故障的酶： GA1的根本原因是名为谷酰基-CoA脱氢酶（GCDH）的酶的缺乏或功能障碍。该酶是身体化学加工线（代谢通路）中的一个关键工人与，负责分解三种氨基酸：赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸。这些氨基酸是我们从食物中获得的蛋白质的基本构建块。GCDH基因提供了制造该酶的说明。如果该基因发生突变（变化），可能无法产生足够的酶量或可能无法正常工作。
- 有毒积累： 当GCDH酶功能不正常时，身体无法有效处理赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸。这导致这些氨基酸及其中间降解产物（如胆脂酸和3-羟基胆脂酸）的积累。当这些物质在血液、尿液和组织中的水平上升时，它们变得有毒。大脑，尤其是称为基底节的区域对于控制运动至关重要，对这种毒性高度易感。
- 多样的症状和诱因： GA1的症状差异很大；一些个体在多年内只有轻微或没有症状，而其他人则面临严重的健康问题。通常，最初的迹象出现在婴儿期或早期儿童期。这些症状可能由代谢压力诱发，例如感染、发热或禁食，这可能引发脑病危机（急性脑功能障碍期）。少数个体可能直到青春期或成年才表现出明显的症状，使得没有新生儿筛查的情况下诊断具有挑战性。
- 身体指示和风险： GA1的婴儿常表现出巨头症（头围异常大），这可能是早期迹象，虽然并非总是如此。如果发生脑病危机，个体可能会发展出运动障碍，如肌张力障碍（导致扭曲运动的无意识肌肉收缩）或舞蹈症（抽搐运动）、肌肉僵硬或低肌张力（肌肉张力低）。重要的是，一些GA1患者已经在大脑（蛛网膜下腔血肿）或眼睛（视网膜出血）中发生出血。没有GA1诊断，这些发现可能会悲惨地被误认为是虐待儿童的迹象。
GA1的遗传根源
GA1不是传染性的；它是一种通过家庭传递的遗传性疾病。它遵循一种常染色体隐性遗传模式。
GA1的遗传基础包括：
- GCDH基因： 如前所述，GA1是由故障的谷酰基-CoA脱氢酶引起的。GCDH基因位于19号染色体上，提供制造该酶的说明。该基因的突变破坏其功能。
- 继承模式： 要使孩子患有GA1，他们必须从每位父母继承两个突变（不起作用）的GCDH基因副本。
- 载体： 继承一个突变GCDH基因副本和一个正常基因副本的个体称为载体。载体通常没有GA1的迹象，因为他们的单个工作基因产生足够的功能酶。然而，他们可以将突变基因传递给他们的孩子。
- 后代的风险： 当父母双方都是载体时，每次怀孕都有：
- 25%（1/4）的机会孩子将患有GA1（继承两个突变副本）。
- 50%（1/2）的机会孩子将成为载体（继承一个突变副本和一个正常副本）。
- 25%（1/4）的机会孩子不会患有GA1，也不会是载体（继承两个正常副本）。
- 家族史与咨询： 许多家庭在孩子被诊断出GA1之前并不知道有GA1的家族史，这通常是通过新生儿筛查发现的。遗传咨询对于受影响的家庭尤为重要，以理解继承、评估未来怀孕的风险，并讨论对其他家庭成员的检测。
生化紊乱：GA1如何影响身体
GA1中的遗传缺陷引发一系列有害的生化事件，主要影响大脑和神经功能。
1。有毒代谢物的积累 当赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸未得到适当处理时，它们的副产物——胆脂酸、3-羟基胆脂酸、谷酰基-CoA和谷酸——开始堆积。这些物质具有神经毒性（对神经细胞有害），特别影响基底节。当神经细胞过度兴奋并“烧坏”时（兴奋性毒性），或者当有害分子积累导致细胞损伤时，可能会造成这种损害，类似于生锈对金属的破坏（氧化应激）。这些毒素也可能干扰线粒体，即细胞内的能量工厂，导致运动问题和潜在的学习困难。
2。肉碱的次级耗竭 身体试图通过将这些多余的有机酸与名为肉碱的分子相结合来去除它们，从而形成如谷酰基肉碱之类的化合物，这些化合物更容易通过尿液排泄。然而，GA1中有机酸的高水平可能会超负荷这个系统，耗尽身体的肉碱储备。肉碱对于能量生产至关重要，帮助运输脂肪进入线粒体作为燃料。低肉碱水平可能会损害能量产生，导致肌肉无力，并在生病时增加脆弱性，这就是肉碱补充通常是治疗组成部分的原因。
3。干扰大脑信号 积累的代谢物如胆脂酸和3-羟基胆脂酸的化学结构与大脑的自然化学信使（神经递质）相似。这些“叛逆”代谢物可能会破坏大脑的通信网络。例如，它们可能干扰谷氨酸能系统（涉及兴奋神经细胞）和GABA能系统（通常是镇静或抑制性）。这种干扰可能会导致癫痫和异常运动等神经系统症状。
4。在代谢压力下加剧 GA1中的生化平衡在感染（尤其是伴随发热）、手术或禁食等压力下可能会危险地恶化。在这种时候，身体自然会增加蛋白质分解（分解代谢）以获取能量。在GA1中，这释放出更多的赖氨酸和色氨酸，导致有毒代谢物的生产迅速激增。这可能会使大脑不堪重负，通常引发脑病危机——严重神经症状（如癫痫、极度嗜睡和运动技能丧失）的突然发作或加重——这可能造成不可逆的大脑损伤。
识别GA1：症状和发作
识别GA1可能具有挑战性，因为症状各异，可能不会立即出现。新生儿的筛查改善了早期检测，但理解症状模式至关重要。
1. 早期指示 最早的潜在线索之一，有时在出生时或在头几个月内可见的是巨头症（头部异常大）。其他微妙的迹象可能包括持续的喂养不良、无缘无故的易怒、或异常的肌肉张力，从无力（低肌张力）到僵硬（僵硬）。这些可能被误认为是常见的婴儿问题。
2. 急性脑病危机 许多GA1患儿，尤其是在未通过新生儿筛查诊断的情况下，会经历剧烈的急性脑病危机，通常发生在三个月到三岁之间。这些通常由代谢压力源（疾病、禁食）触发。症状包括极度嗜睡、剧烈易怒、癫痫、发展技能丧失和明显的运动问题（肌张力障碍、僵硬）。这样的危机可能会对基底节造成快速及往往是永久性的损害。
3. 潜在的发作与发育延迟 一些个体表现出症状的逐渐出现。这可能呈现为发育延迟，孩子在预期的时间错过运动里程碑（翻身、坐起、爬行、行走）。持续的喂养困难导致生长不良，或波动的肌肉张力与急性疾病无关，亦可能发生。异常运动如肌张力障碍可能在没有明显危机的情况下慢慢发展。
诊断、管理与展望
及早诊断和持续管理对GA1患者的积极展望至关重要。
诊断
- 新生儿筛查： 诊断过程通常始于新生儿血迹测试（脚跟刺血），筛查高水平的酰基肉碱（具体是C5-DC）。
- 确认测试： 如果筛查结果异常，进一步测试包括：
- 尿液测试：测量胆脂酸和3-羟基胆脂酸的水平。
- 血液测试：检查谷酰基肉碱。
- 额外测试： 在某些情况下：
- 酶活性测试：评估皮肤细胞中的谷酰基-CoA脱氢酶活性。
- 基因测试：以识别GCDH基因中的突变以获得明确诊断。
管理 一个专业的代谢团队负责监督多方面的方法：
- 膳食计划： 通过限制天然蛋白质，严格限制赖氨酸和色氨酸的摄入。专门的无赖氨酸、低色氨酸的医学配方保证了生长所需的充足营养。
- L-肉碱补充： 这种药物有助于身体排除有害的胆脂酸，重新补充耗竭的肉碱储备。
- 紧急管理方案： 在生病、发热或压力期间至关重要。这涉及增加热量摄入（通常是含高葡萄糖的饮品或专门的紧急饲料）并暂时停止或显著减少蛋白质以防止代谢危机。
展望 随着早期诊断（尤其是通过新生儿筛查）和终生遵守治疗，GA1患者的长期展望显著改善。许多孩子可以避免严重的大脑损伤，并过上健康的生活，认知发育正常。定期的随访预约对于监测生长、调整饮食和检查生化标志物至关重要。虽然在六岁左右后，严重神经危机的风险会降低，但通常建议一生继续保持紧急方案和肉碱补充，以确保获得最佳结果。
