什么是角膜营养不良？
角膜是眼睛前方透明的、半球形的窗口，负责聚焦光线以产生清晰的图像。角膜营养不良是一组超过20种遗传性疾病的统称，这些疾病导致异常物质在角膜五个独特层中的一个或多个层中积聚。这种积聚可以使角膜变得模糊、肿胀或扭曲，导致视觉逐渐丧失。
这些情况的定义有几个关键特征：
- 它们是遗传性的。 营养不良是通过家族遗传的一种疾病，与因伤害、感染或年龄引起的角膜问题不同。
- 它们影响双眼。 这种情况典型地是双侧发展的，意味着在双眼中都有发生，尽管两者之间的严重程度和进展速度可能不同。
- 症状依赖于角膜层。 问题可能从表面的剧烈疼痛到逐渐模糊的视力不等，具体取决于哪个层有异常的积聚。
按角膜层划分的遗传风险因素
特定的遗传风险因素——包含错误的基因——决定了哪个角膜层受到影响以及出现何种症状。科学家们已经绘制了许多这样的基因，将角膜营养不良分组按它们破坏的角膜部分。
上皮和基质营养不良
上皮是角膜的保护外层，而基质是厚实的、结构性的中层，提供大部分角膜的强度和清晰度。影响这些层的遗传错误常导致沉淀物，模糊视力或削弱表面。
TGFBI基因：基质营养不良的主要原因
单一基因，转化生长因子β诱导的（TGFBI），是几种最常见的基质营养不良的原因。位于5号染色体上的这个基因提供制造一种称为角膜上皮素的蛋白质的指令，该蛋白在角膜的结构框架中起着至关重要的支持作用。
当TGFBI基因发生突变时，产生的角膜上皮素蛋白就会出现缺陷和形状异常。身体的正常清理系统无法分解这些缺陷蛋白，因此它们会粘在一起并在角膜基质中积聚多年。这种逐渐的积聚形成不透明物，慢慢地阻碍光线并影响视力。
同一TGFBI基因中的不同突变会导致不同类型的营养不良。例如，一个错误可以导致颗粒状角膜营养不良的面包屑状透明沉淀；而基因的另一个部分的不同错误会导致网状角膜营养不良中看到的分支状、线状淀粉缠结。
大多数与TGFBI相关的营养不良以常染色体显性方式遗传。这意味着一个人只需要从父母那里继承一份突变基因的副本即可发展这种情况，这给受影响父母的每个孩子提供了50%的遗传机会。这种明确的遗传联系使得检测成为确认诊断的强大工具，并帮助家庭成员了解自己的风险。
影响角膜上层的其他基因
虽然TGFBI是主要因素，其他基因也能干扰基质和上皮内的不同细胞过程。
米斯曼角膜营养不良是由于角蛋白基因KRT3和KRT12的突变引起的。这些基因构建了赋予上皮细胞强度的内部骨架。当角蛋白出现缺陷时，这些表面细胞会变得脆弱，导致形成微小的气泡状囊肿，可能引起刺激和光敏感。
施奈德角膜营养不良源于UBIAD1基因中的错误，该基因参与胆固醇的处理。突变导致胆固醇和脂质结晶在基质中异常堆积，形成模糊的环状透明度，使视力变得模糊。
黄斑角膜营养不良是由于CHST6基因中的突变引起的，并以常染色体隐性方式遗传，这意味着一个人必须从两个父母那里继承有缺陷的基因。该基因对处理一种称为角膜硫酸盐的分子至关重要。没有它，未处理的材料会在基质中堆积，导致扩散的、磨砂玻璃样的模糊，严重影响视力。
明胶样下垂营养不良是另一种隐性疾病，由TACSTD2基因的突变引起。该基因帮助细胞彼此粘附。当其出现缺陷时，会导致在上皮下形成不规则的、桑葚状的淀粉沉积，造成显著刺激和视力丧失。
内皮营养不良
内皮是角膜的最内层。它作为一个关键泵，去除多余的液体以保持角膜清晰和紧凑。当遗传缺陷干扰此泵功能时，角膜会变得水肿和肿胀，导致模糊和不良视力。
福克斯营养不良与TCF4基因
最常见的内皮状况是福克斯内皮角膜营养不良（FECD）。其最常见的遗传原因不是典型突变，而是TCF4基因中的一种独特错误，称为三核苷酸重复扩展。这是一种基因“卡顿”，其中一小段DNA代码被重复了过多次。
这一缺陷的遗传信息会产生一种有毒的RNA分子，使其被困在细胞核中。在那里，它像一个粘稠的网，捕获重要的蛋白质，阻止它们完成工作。这个过程逐渐毒害内皮细胞，导致它们在多年中逐渐死亡。随着细胞的丧失，形成小的凸起称为“gut”，而角膜的泵系统开始失效，导致肿胀和妨碍视力的雾霭。
其他内皮状况的遗传原因
其他较少见的内皮营养不良则由不同的遗传机制导致。
先天性遗传性内皮营养不良（CHED）与SLC4A11基因中的突变相关。该基因构建了一种运输蛋白，负责移动离子以维持细胞的液体平衡。在CHED的隐性形式中，这些运输蛋白被禁用。没有功能性泵，角膜从出生开始就会因水肿而变得模糊，导致婴儿出现模糊和增厚的现象。
后多形性角膜营养不良（PPCD）源于细胞身份错误的问题。它是由于主控基因如OVOL2和ZEB1的突变引起的，这些基因在发育过程中告诉细胞该变成什么。当这些基因发生突变时，内皮细胞错误地表现出上皮（类似皮肤）细胞的特征。这使得它们在不规则层中生长，并在角膜的背面形成水泡和带状病变。
