醛基辅酶A脱氢酶缺乏症，通常称为一型谷氨酸酸中毒（GA-I），是一种遗传性代谢紊乱。它损害了身体处理特定蛋白质的能力，如果没有有效管理，可能会导致严重的健康问题。本文概述了GA-I，并详细介绍了当前和新兴的治疗策略。
什么是醛基辅酶A脱氢酶缺乏症？
GA-I发生在酶醛基辅酶A脱氢酶（GCDH）缺失或因GCDH基因突变而功能不正常时。该酶对于分解某些氨基酸是至关重要的。
GA-I的主要特征包括：
- 酶功能失常： GCDH酶无法有效分解氨基酸赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸，这些都是饮食中蛋白质的成分。这造成了“代谢交通堵塞”。
- 有害物质积累： 处理不当导致了谷氨酸、3-羟基谷氨酸及相关化合物的积累。这些有机酸在生病、发热或禁食期间（蛋白质分解自然增加时）可能变得有毒。
- 大脑影响： 大脑，特别是基底节（对运动控制至关重要），易受到这些积累物质的损害。这可能导致运动问题，如痉挛、抽动、肌肉僵硬或肌肉张力低（肌肉松弛）。一些个体可能还会出现异常的大头（巨头症）或智力残疾。
- 有机酸紊乱： GA-I被归类为有机酸紊乱。其严重性差异很大；一些个体可能表现轻微症状或保持无症状，而另一些个体则会经历严重的健康问题，通常在婴儿或幼儿时期开始，通常因疾病而引发。
照护基石：饮食管理与补充剂
GA-I的主要治疗集中在精确的营养策略上，旨在最小化有害物质的积累，同时支持健康的生长与发育。
关键组成部分包括：
- 低赖氨酸与减少色氨酸饮食： 赖氨酸的摄入以及较少的色氨酸摄入需要严格控制。这通常涉及限制天然蛋白质来源，并需要精确计算允许的氨基酸摄入量，而不仅仅是总蛋白质的摄入量。
- 特殊医疗配方： 不含赖氨酸和减少色氨酸的氨基酸配方是必需的。这些配方提供必要的蛋白质构建块，以促进生长而不含有问题的氨基酸，从而防止营养不良。代谢医疗团队会根据个人需求定制这些配方。
- L-肉碱补充： L-肉碱通过与有害的代谢副产品（如GCDH）结合，形成谷氨酰肉碱，然后通过尿液排泄，有助于给身体解毒。这也防止了继发性肉碱缺乏。
- 维生素B2（核黄素）使用： 一些个体可能从核黄素补充中受益。核黄素是GCDH酶的辅因子的前体。在某些残余酶活性情况下，高剂量可能增强其功能，但效果因人而异。
应对健康挑战：急救治疗与压力管理
GA-I患者在压力时期（例如应激状态）面临急性代谢危机（脑病危机）的风险。及时有效的急救治疗至关重要。
关键考虑包括：
- 危机触发： 常见的压力源，如感染（流感、肠胃炎）、发热、禁食（因疾病或治疗）或疫苗接种等，都可能通过加速蛋白质分解并迅速引发有毒化合物的积累而触发危机。
- 迅速反应的必要性： 危机期间迅速行动至关重要。有毒物质的积累会迅速导致严重且通常不可逆转的大脑损伤，特别是基底节，可能导致突发的肌张力障碍或癫痫发作。
- 急救治疗方案： 立即的目标是阻止身体分解自身组织（分解代谢），并减少有害代谢物的生成。这通常涉及：
- 提供高能量摄入，通常通过静脉注射葡萄糖。
- 临时停止或大幅减少全天然蛋白质的摄入，持续24至48小时。
- 增加L-肉碱的补充，有时通过静脉注射给药。
- 应急准备计划： 家庭需要与他们的代谢团队合作，制定详细的“生病日计划”。该计划概述了在出现早期疾病迹象时的应对步骤、家庭管理（饮食调整、应急液体/补充剂）和立即住院护理的标准。
早期干预和持续专门管理的关键作用
早期诊断和持续的专业管理对GA-I患者实现最佳长期结果至关重要。
为什么这种方法至关重要：
- 新生儿筛查的好处： 许多新生儿筛查项目在出生几天内就能检测到GA-I，通常是在症状出现之前。这可以立即启动保护措施，例如饮食治疗和L-肉碱补充，旨在防止大脑损伤并支持正常发育。
- 持续的专家护理： GA-I的管理是一个终身过程，需要专门代谢团队的定期监督。随着儿童成长及其代谢需求变化，营养需求和治疗计划必须进行调整。密切监测成长、发育和生化标志是必要的。
- 协调的医疗团队： 最优护理涉及由代谢专家领导的多学科团队。这可能包括代谢营养师、神经科医生、物理和职业治疗师及心理健康专业人士，以全面解决个体的健康和福祉问题。
前景：有希望的进展和未来的治疗途径
虽然当前GA-I的治疗侧重于饮食管理和症状控制，但研究正在积极探索旨在解决该疾病根本原因的新疗法。
这一前进势头的一个主要例子是基因治疗，特别是使用腺病毒相关病毒（AAV）：
- AAV介导的基因治疗： 该方法使用设计成非致病性的AAV，将健康版的GCDH基因直接递送到受影响的细胞中。目标是恢复身体产生GCDH酶的能力，从而防止损害中枢神经系统（CNS）的有毒积累。
- 目标是中枢神经系统： 研究表明，将治疗基因直接递送到CNS至关重要，因为大脑是GA-I主要影响的部位。在GA-I小鼠模型中的临床前研究显示，进行AAV基因治疗的鼠类在脑脊液中给药显著提高了生存率。
- 鼓舞人心的临床前和早期临床进展： 在一项研究中，接受CNS靶向AAV治疗的GA-I小鼠在高蛋白挑战期间的生存率为100%，而未治疗的小鼠生存率为40%。这些结果促成了对人类患者的临床试验的研究者发起的计划。这一治疗策略还获得了FDA的罕见儿科疾病认证，激励其开发。
