介绍：GCDH缺乏症的挑战
乳酸戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症，也称为戊二酸尿症I型（GA-I），是一种罕见的遗传代谢疾病。它源于身体处理某些蛋白质的能力缺陷，特别是氨基酸赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸。根本原因是乳酸戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）酶的缺乏或功能障碍。这种酶通常在细胞的线粒体内发挥作用，线粒体是我们细胞的能量生产中心。当GCDH无法正常工作时，这些氨基酸无法完全分解，从而导致戊二酸（GA）和3-羟基戊二酸（3-OHGA）的有害累积，以及其他相关化合物如戊二酰肉碱（C5DC）。
这种积聚对大脑尤其有害，基底节—对控制运动至关重要的区域—尤其脆弱。这些毒性代谢物的累积可以破坏线粒体能量生产，导致能量不足和氧化压力增加。此外，这些物质可能触发兴奋性毒性，这是指神经细胞被过度刺激到损伤或死亡的过程，并可能引发大脑组织的慢性炎症。GA-I是一种常染色体隐性遗传疾病，这意味着受影响的儿童从每位父母那里继承了两个突变的GCDH基因副本（位于19号染色体上）。仅携带一个突变副本的个体通常是无症状的。
许多GA-I患儿在出生时看似健康，尽管头围过大（即头围异常大）是一个常见的早期指标，约有75%的病例中出现。如果没有及时检测和干预，这种状况往往会保持沉默，直到发生急性脑病危机。这些危机是严重的代谢紊乱，通常由发热、感染、禁食甚至常规免疫接种等压力源触发，通常发生在6到18个月的年龄之间。症状包括突然的嗜睡、易怒、呕吐、肌肉张力差和癫痫。这种危机可能导致不可逆的神经损伤，常导致运动障碍的发展，如肌张力障碍（持续的肌肉收缩）和舞蹈-手足徐动症（不自主扭动的运动），伴有发育迟缓。
理想情况下，诊断应通过扩展的婴儿筛查程序进行，这些程序检测干燥血点中的C5DC水平升高。确诊测试包括尿液有机酸分析（显示高水平的3-OHGA和GA）、测量皮肤细胞（成纤维细胞）中GCDH酶的活性以及对GCDH基因突变的基因检测。脑部成像，如MRI，可以呈现特征性变化，例如Sylvian裂的宽度增加（“开放的舟状耳”）以及基底节受损。
当前的管理主要集中在预防这些毁灭性的危机。这包括终生低赖氨酸和色氨酸的特殊饮食，补充L-肉碱（以帮助解毒和排泄戊二酸，并解决次级肉碱缺乏），有时高剂量的核黄素（维生素B2），作为GCDH酶的辅助因子，这可能会提高某些个体残余酶的活性。在生病期间，严格的“生病日”协议，包括增加卡路里摄入（特别是碳水化合物）和水化，对于防止分解代谢和代谢失代偿至关重要。尽管采取了这些措施，如果诊断延迟或代谢控制难以维持，神经损伤仍可能发生。这凸显了对更有效和针对性的治疗的新疗法的迫切需求。
GCDH缺乏症的创新治疗策略
当前管理的局限性促使对GCDH缺乏症的新治疗方法进行深入研究。科学家们正在探索超越饮食控制和症状缓解的方法，旨在更直接地解决根本的生化缺陷，保护脆弱的大脑，并最终改善GA-I个体的长期结果。
基因治疗：纠正根本原因
治疗GCDH缺乏症最有前途的前沿之一是基因治疗。该方法的基本目标是将健康的GCDH基因的功能副本传递给受影响个体的细胞，从而恢复缺失的酶活性。如果成功，这可能会使赖氨酸和色氨酸的正常代谢成为可能，从源头防止毒性GA和3-OHGA的累积。
研究人员主要研究病毒载体，如腺病毒相关病毒（AAVs），作为健康GCDH基因的传递载体。这些载体经过工程设计，能够将遗传物质携带到目标细胞中，而不自身引起疾病。主要靶向器官包括肝脏，这是赖氨酸降解的主要场所，以及可能的脑，以便提供直接的神经保护。
然而，仍然存在重大挑战。有效地跨越血脑屏障将基因送达受影响的神经元是一个主要障碍。确保新基因在治疗水平长期表达，并避免对病毒载体或新产生的酶的潜在免疫反应也是关键考虑因素。尽管存在这些障碍，单次治疗的潜力可能提供近乎治愈的效果，特别是在生命早期施用之前发生不可逆的脑损伤，使基因治疗成为一个备受追捧的研究领域。成功的策略可能从根本上改变GA-I的自然历史。
神经保护剂：保护大脑
鉴于GA和3-OHGA的积累通过兴奋性毒性、氧化压力和炎症等机制造成损害，另一个关键的治疗策略涉及使用神经保护剂。其目的是使大脑细胞更能抵御GCDH缺乏症所导致的毒性环境，即使有害代谢物的水平未完全正常化。
这种方法包括多条研究方向：
- 抗炎药物：能够缓解由毒性代谢物和细胞损伤引发的慢性神经炎症的化合物，可以帮助限制对脑组织的次级损伤。
- 抗氧化剂：由于GA和3-OHGA破坏线粒体功能并增加反应性氧种的产生，抗氧化剂可以帮助减轻氧化压力并保护神经元免受这种类型的损害。
- 兴奋性毒性的调节剂：能够减缓谷氨酸受体的过度刺激或增强谷氨酸再摄取的药物，可以防止导致神经元死亡的兴奋性毒性级联反应。这可能包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂或增强GABA能（抑制性）信号的药物。
理想的神经保护剂能够有效穿越血脑屏障，并对多条损伤路径提供广泛保护。这种治疗可以与饮食管理或其他新兴治疗结合使用，为大脑提供额外的保护，特别是在代谢压力期间或其他治疗，如基因治疗，发挥作用的过程中。研究仍在继续，旨在确定和测试可以履行这种神经保护作用的安全有效化合物。
降低毒性代谢物的新方法
虽然赖氨酸和色氨酸的饮食限制，以及L-肉碱补充，构成当前管理的基石，但研究人员正在探索更先进的方法来减少体内GA和3-OHGA的水平。目标是实现更深和更稳定的减少这些毒性化合物，从而减轻代谢负担，进一步降低神经损伤的风险。
其中一种策略是底物减少治疗（SRT）。这涉及使用小分子药物来抑制在赖氨酸和色氨酸降解路径中早期起作用的酶，位于GCDH催化的步骤之前。通过阻止这些上游酶，戊二酰辅酶A的生成本身可以减少，从而防止其转化为GA和3-OHGA。如糖尿病醇脱氢酶或氨基己酸半醛脱氢酶等酶是这种抑制剂的潜在靶标。
另一个途径是开发能够比L-肉碱更有效地结合和促进GA和3-OHGA从体内排出的药物。这可能包括新型的螯合剂或增强现有自然解毒途径的化合物。此外，针对“酶仿生物”或工程化酶的研究也对系统性或甚至在中枢神经系统中降解这些毒性代谢物感兴趣，尽管给药和稳定性仍然是挑战。这些创新方法旨在对毒性代谢物水平提供更强有力的控制，潜在地提供比当前更大的保护。
