什么是1型戊二酸尿症？
1型戊二酸尿症（GA-I）是一种遗传性代谢疾病。在这种情况下，身体无法正确分解某些氨基酸——蛋白质的构建基块——尤其是赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸。GA-I以常染色体隐性遗传的方式在家族中传递，这意味着儿童必须从每位父母那里遗传两个有缺陷基因的副本才能患病。它被归类为一种神经系统疾病和有机酸尿症的一种，属于主要影响大脑功能的代谢疾病，因酸性物质的积累而导致。
诱因：酶缺乏
GA-I的核心问题是缺乏一种名为戊酰辅酶A脱氢酶（GCDH）酶。该酶对于在细胞的能量中心线粒体中处理赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸至关重要。当GCDH酶缺失或工作不正常时，这些氨基酸不能完全代谢。GCDH基因位于19号染色体上，保存着生产该酶的说明。该基因的突变是GA-I的遗传基础。
影响：有害物质的积累
由于有缺陷的GCDH酶，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢的中间产物——尤其是戊二酸（GA）、3-羟戊二酸（3-OH-GA）和戊酰肉碱（C5DC）——在身体的组织和液体中积累，包括血液、尿液和脑脊液。尿液中3-OH-GA的水平升高和干血斑中C5DC的升高是诊断GA-I的关键生化标志，通常通过新生儿筛查检测到。这种积累，尤其是3-OH-GA的积累，被认为是神经毒性的。它特别损害尾状核，这部分大脑对协调运动至关重要，导致GA-I特有的神经系统问题。
常见迹象和症状
许多患有GA-I的婴儿在出生时看起来健康，但可能会在后期发展出症状，通常是由代谢压力如疾病、发热或禁食触发的。大头症，在约75%的受影响婴儿中，是一个早期迹象。如果没有早期诊断和管理，个体可能会经历急性脑病危机——突发的脑功能障碍发作——通常在6至18个月大时发生。这些危机可能导致长期的神经损害，包括肌肉扭动（不自主的肌肉收缩）、癫痫发作、发育迟缓和运动技能问题。然而，严重程度各异；一些个体可能有较轻的症状或在成年前保持无症状，只要在早期进行有效管理。
早期指示与新生儿筛查的作用
尽早识别GA-I对儿童的未来至关重要，因为及时干预可以显著改善这一严重疾病的结果。新生儿筛查项目已经彻底改变了许多代谢疾病（包括GA-I）的早期诊断，常常在症状出现之前识别婴儿。
新生儿筛查是早期GA-I检测的基石。通过小血样，通常是从脚跟刺取，采用一种称为串联质谱的先进实验室技术来测量特定物质，尤其是升高的戊酰肉碱（C5DC）水平。此测试通常在生命的头几天内进行，允许在婴儿出现症状或经历潜在的毁灭性脑病危机之前识别受影响的婴儿。这种早期识别至关重要，因为旨在减少有害物质积累的治疗在开始前神经损伤发生时最为有效，从而显著改善长期结局。
了解GA-I的新生儿筛查阳性结果并不是明确的诊断，而是表明需要立即进行进一步、更具体的检查。这些确认测试通常涉及分析尿液中特征性的有机酸，如3-OH-GA，有时还需要测量在实验室中培养的皮肤细胞或白细胞中的GCDH酶活性。如果这些测试确认GA-I，专业医疗团队，包括代谢专家和营养师，将迅速制定全面的管理计划。这种快速反应至关重要，因为防止严重神经并发症的窗口往往很窄，尤其是在生命的头几个月。
虽然新生儿筛查是理想的早期检测方式，但在未进行筛查的地区，或在诊断之前，一些微妙的临床指征可能已经存在。正如所述，大头症（头围异常增大）是许多GA-I婴儿中的常见发现，通常在出生时明显或在头几个月内形成。其他较不具体的早期迹象可能包括进食不良、肌肉张力低（肌肉张力不足）或易怒。在缺乏筛查的情况下，这些迹象，尤其是大头症，应该促使医疗提供者考虑GA-I等代谢疾病。
在没有早期筛查的情况下临床表现的典型年龄
当新生儿筛查无法进行或未能检测到1型戊二酸尿症（GA-I）时，该病通常在儿童早期的关键窗口期通过临床症状表现出来。没有早期干预，症状的出现可能是突然的，且可能在某些神经损伤已经开始后出现。
在没有新生儿筛查的情况下，GA-I通常在3个月到3岁之间临床显现。相当一部分孩子在6到18个月之间经历第一次急性脑病危机，突发的脑功能障碍发作。这些危机通常是由常见的儿童压力源引发，如感染（如感冒、流感或肠胃炎）、发热、疫苗接种或因生病和食欲不振而导致的长期禁食。在这种危机期间，儿童可能突然变得嗜睡、易怒、呕吐、进食困难或出现癫痫发作。这可能导致昏迷，并且对大脑特定部分，尤其是基底神经节（包括对运动控制至关重要的尾状核）的不可逆损伤在此期间也可能发生。
即使在完全发作的脑病危机之前，一些婴儿可能会表现出更微妙、早期的迹象，事后来看，这些迹象指向GA-I。大头症通常在出生时就存在或在头几个月内形成，并且是一个关键指标。其他早期症状可能包括低肌张力（肌肉松弛）或进食困难，导致体重增长不良，或一般发育迟缓，孩子推迟达到坐起或爬行等里程碑。这些早期迹象可能是非特异性的而且如果不特别考虑GA-I，容易被归因于其他原因。
在经历一次脑病危机后，或者有时即使没有明显的危机，儿童通常开始表现出特征性运动障碍。这些障碍直接来源于基底神经节的损伤，可能包括肌肉扭动（不自主的肌肉收缩，导致扭曲、重复的动作或异常的姿势）、舞蹈样运动（不规则的突发运动和较慢的蠕动运动的结合）以及肌肉僵硬（强硬、紧绷的肌肉）。如果最初的诱因没有明确识别为脑病危机，这些神经系统迹象有时可能被误诊为如蜗牛状脑瘫等病症，从而延误了正确的诊断和治疗。
GA-I在未被早期筛查捕捉时表现出一种谱系。虽然婴儿的急性脑病危机是常见的，但某些个体可能会有症状的晚发，或在没有单一可识别危机的情况下出现更慢进展的神经下降。严重程度也会有所不同，受特定基因突变和个体对代谢压力的反应等因素的影响。因此，医疗提供者在任何出现不明神经恶化、运动障碍或发育倒退的儿童中尤其要考虑GA-I，特别是如果一起伴有大头症的话。
急性脑病危机的时机
急性脑病危机在1型戊二酸尿症中是特别令人担忧的事件，通常标志着显著神经变化可能发生的时刻。了解这些危机最可能发生的时机，可以提高警觉并在这些脆弱的时期采取主动管理措施。
第一次急性脑病危机的最高可能性通常在6至18个月大时，但发生的时间范围可从3个月到3年不等。这个时期与快速的大脑发育以及母体免疫力下降后更易接触常见儿童疾病相关联。这些因素导致的代谢压力可以超过GA-I中受损的酶系统，导致有害物质的积累，从而引发脑损伤。
这些危机通常是由增加代谢需求或导致分解代谢状况（身体为了能量分解自身组织）的事件引发的，常常在此类事件期间或之后不久发生。如感冒、肠胃炎或甚至疫苗接种反应等发热性疾病是常见的诱因，长期禁食也因食欲不佳或呕吐而成为诱因。这些压力因素迫使身体分解自身蛋白质，包括赖氨酸和色氨酸。由于GCDH酶缺乏，这些氨基酸随后作为有毒副产物积累，导致这一时期特别危险。
许多GA-I的婴儿在最初的几个月内看起来健康，然而如果不通过新生儿筛查识别风险则可能导致风险的延迟认识。这一看似正常的时期常常是在危机的高风险窗口之前。虽然最脆弱的时期是在生命的前三年内，特别是在6至18个月间，但急性脑病危机的发生频率在三岁后显著降低。在六岁之后，它们会变得非常罕见，尽管持续的代谢管理仍然至关重要。
重要的是要区分急性脑病危机的时机和GA-I中可能发生的更隐蔽、渐进的神经下降。急性危机是快速恶化的独特事件，通常有明显触发因素，并且在早期更为常见。虽然一些神经损伤可能会逐渐累计，但这些急性事件代表了对尾状核的猛烈损伤集中期，这突显了为何在高发年龄段预防它们至关重要。
扩展风险期和后发考虑
虽然1型戊二酸尿症急性脑病危机的最强烈时期在早期儿童期过后会显著减少，但该疾病的影响及潜在问题超出了这些初始高风险年份。风险轮廓发生变化，某些个体甚至可能在生活的后期首次出现明显症状。
尽管急性危机在六岁后变得罕见，但潜在的代谢脆弱性仍然贯穿一生。持续的、细致的管理，尤其是遵守饮食控制（如低赖氨酸的蛋白质控制饮食），仍然对防止生长障碍、营养不良或逐渐发展出神经问题至关重要。没有持续管理，个体仍可能面临风险，这强调了“风险期”涉及维护长期代谢稳定性和神经健康的重要性。
GA-I也可能更少见地有晚发，个体在青少年或成年人期首次出现临床问题，而这些人可能在童年症状轻微或未觉察。例如，某些晚发表现可能因显著的代谢压力而触发，或表现为渐进的神经问题或运动障碍。如果在典型危机年龄之后没有立即怀疑GA-I，诊断它对老年个体来说可能很具有挑战性，这突显了对医疗提供者的认识需求。
除了急性危机和明显的晚发形式外，一些个体会经历“隐蔽发作GA-I”。在这些情况下，纹状体损伤和神经损害可能在非常早期发生，甚至在出生之前或出生后不久，或者在没有明显危机的情况下渐进发生。由此导致的残疾，如运动延迟或微妙的运动问题，可能在几个月或几年后才变得明显或正确地归因于GA-I。这种情况突显了一个“延长风险期”，并不是针对后续的新损害发生，而是针对现存损害的识别，症状的发展缓慢，起初可能被错误归因。
