什么是戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症（戊二酸血症类型1）？
戊二酸血症类型1（GA1）是一种遗传代谢障碍。当身体无法有效分解某些氨基酸——蛋白质的构建块——由于一种酶的缺乏，便会导致这一情况的发生。这会导致特定有害酸性物质在体内的积累，尤其影响大脑，可能导致重大健康问题。GA1的严重程度和表现形式在个人之间可能有很大差异。
该病的一些主要方面包括：
- 核心原因 : GA1是由戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）缺乏所致。这种酶对于处理三种氨基酸至关重要：赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸。GCDH基因中的突变会干扰这一过程，导致中间化合物的有害积聚。
- 神经影响 : 这些未处理物质的积累是有毒的，特别是对称为基底节的大脑区域，这对运动控制至关重要。这可能导致神经问题，如不自主运动、肌肉僵硬或肌肉张力降低。然而，随着早期诊断和持续治疗，许多人可以维持正常的智力发展。
- 早期指标和危机 : 一些患有GA1的婴儿可能会表现出异常大的头部（巨头症）。通常，更多明显的症状在婴儿期或幼儿期出现，常常由生理压力如疾病或发热触发。这些事件可能会引发“脑病危机”——神经迅速恶化的突发事件，如果不及时处理，可能导致持久的大脑损伤。
GA1的遗传和酶学基础
戊二酸血症类型1根本上是一种遗传性疾病，由于特定酶缺陷而损害了一条关键代谢通路。了解其遗传和酶学根源是理解该病的关键。
- GCDH基因和酶 : GA1是由于GCDH基因中的突变而导致的。该基因负责产生戊二酰辅酶A脱氢酶的指令。该酶在赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸的分解途径中起着至关重要的作用。当GCDH基因发生突变时，身体要么产生的酶量不足，要么所生产的酶存在缺陷，无法正常工作。
- 遗传模式 : GA1以常染色体隐性方式遗传。这意味着一个患病的孩子必须从每个父母处继承两个突变的GCDH基因副本。携带一个突变副本的父母被称为携带者；他们通常不表现出GA1的症状，但在每次怀孕中，有25%的概率会生下患有该病的孩子。
- 酶缺乏的后果 : 戊二酰辅酶A脱氢酶的缺乏阻碍了戊二酰辅酶A的代谢处理，这是一种在前述氨基酸分解中的中间产物。因此，戊二酰辅酶A及相关化合物，如戊二酸和3-羟戊二酸，积累到有毒水平。这种积聚尤其对大脑的基底节造成损害，导致GA1特征性的神经症状。
- 酶活性变化 : 患有GA1的个体可能具有不同水平的残余酶活性。一些被称为“低排泄者”的人可能保留高达30%的正常戊二酰辅酶A脱氢酶活性，导致尿中戊二酸的排泄量较低。其他人“高排泄者”则几乎没有酶活性，并大量排泄戊二酸。重要的是，这两种亚型在未经治疗的情况下均面临严重神经损伤的高风险，因为残余酶活性的水平并不能可靠地预测在没有适当管理的情况下轻微临床过程的发展。
GA1中的代谢紊乱和大脑影响
戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）缺乏引发了一系列代谢紊乱。特定氨基酸及其代谢产物未被正常处理而积累，创造了一个在发育大脑中尤其有害的毒性内环境。
这些代谢失衡以几种关键方式影响大脑：
- 神经毒性积累 : 主要的毒性物质是戊二酸（GA）、3-羟戊二酸（3-OH-GA）和戊二酰辅酶A，这些是赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢的中间产物。这些物质通常是瞬时的，但在体内积聚到有害浓度。它们是直接神经毒性的，意味着它们可以损伤或杀死神经细胞。大脑清除这些酸的能力有限，导致其持续的有害影响，促进氧化应激（一种细胞损伤类型）和脆弱大脑区域的神经元细胞死亡。
- 基底节脆弱性 : 基底节是一组重要的深层脑结构，负责控制自愿运动（包括尾状核和壳核，统称为纹状体），对这些有毒代谢物特别敏感。该区域的损伤通常表现为双侧纹状体坏死（纹状体两侧的组织死亡），这是GA1的标志性特征。这种损伤直接导致特征性的严重运动障碍，例如痉挛（导致扭转运动的不自主肌肉收缩）和舞蹈样扭转运动（不自主的扭动运动）。
- 脑病危机和其他脑部变化 : 在生理压力期间，例如感染、发热或手术时，身体的代谢加速（分解代谢状态）。这会增加蛋白质的分解，从而导致毒性中间体的产生增加。这种激增可能会超出大脑的应对能力，引发急性脑病危机——一种快速神经恶化的时期，可能造成不可逆的大脑损伤。除了基底节外，GA1还可能导致其他大脑异常，包括额叶和颞叶的发育不足（额颞发育不全）和各种白质变化，进一步增强该病复杂的神经学特征。
- 次级肉毒碱缺乏 : 身体试图通过将过量的戊二酸结合于肉毒碱来解毒并排出，形成戊二酰肉毒碱。虽然这是一个保护机制，但持续的高水平戊二酸会耗尽体内游离肉毒碱的储备。这导致次级肉毒碱缺乏。肉毒碱对能量代谢至关重要，特别是将脂肪酸运输到线粒体以供能量产生。其缺乏可能进一步损害能量产生，可能加剧GA1患者的肌肉无力和整体代谢不稳定。
GA1的临床表现和症状
戊二酸血症类型1的临床表现可能会有很大的差异，这使得诊断具有挑战性。一些婴儿在出生时看起来健康，而其他人则可能表现出微妙的早期迹象。对于许多人来说，更多明显的症状通常在婴儿期或幼儿期出现，常常由常见的儿童疾病引发。
GA1的临床表现包括：
- 早期身体迹象 : 异常大的头围（巨头症）是一个常见的早期指标，在约75%的GA1婴儿中观察到，他们在其他方面可能看起来健康。其他细微的早期症状可能包括肌肉张力低下（肌肉松弛）、异常的易怒或发抖。这些初始迹象可能较轻微，容易被忽视或误判，如果没有特别考虑或筛选GA1。
- 急性脑病危机 : GA1的一大挑战是急性脑病危机的风险。这种突发的神经恶化通常发生在3个月到3岁之间，但有报告称可延续到6岁。触发因素通常包括感染（尤其是伴随发热）、疫苗接种或手术带来的代谢压力。在危机期间，孩子可能会迅速发展出易怒、呕吐、腹泻、食欲减退、嗜睡和明显降低的肌肉张力。如果没有及时有效的管理，这可能会发展到严重的神经后果，如痉挛、舞蹈样扭转和昏迷，反映出基底节的急性损伤。
- 隐匿性发作和其他并发症 : 并非所有GA1患者都会经历剧烈的危机。一些人可能会逐渐出现神经问题。运动技能的发展退步或延迟可能是主要问题，通常没有明显的触发疾病。这些患者可能会逐渐出现运动困难。此外，一些GA1患者发展了硬膜下或视网膜出血（脑部或眼内出血），在悲惨情况下可能被误认为非意外伤害。这突显了在这种表现中考虑代谢疾病的重要性。虽然在六岁后新发的纹状体损伤较为罕见，但持续的神经系统挑战仍可能存在。
GA1的诊断、流行程度及亚型
诊断戊二酸血症类型1需要特定的测试，早期通过新生儿筛查进行检测对于改善结果至关重要。虽然GA1在全球范围内较为罕见，但在特定人群中的发病率明显更高。
了解GA1还涉及其诊断、普遍性以及生化变异：
- 诊断方法 : 新生儿筛查程序对于GA1的早期检测至关重要。这些程序通常采用串联质谱法检测干血样本中戊二酰肉毒碱（C5DC）水平升高。阳性筛查结果需要确认性测试，包括尿液分析戊二酸和3-羟戊二酸、直接测量细胞（如成纤维细胞或白细胞）中的GCDH酶活性，以及对GCDH基因的分子遗传测试以识别突变。值得注意的是，一些个体，尤其是那些“低排泄者”，由于生化标志不明显，可能会在初次筛查中被遗漏，因此如果症状提示GA1，必须保持临床警惕。
- 发病率和受影响人群 : GA1在全球范围内影响约每10万名新生儿中的1名，尽管这一发生率有所变化。该疾病对男性和女性的影响相等。然而，在特定的遗传隔离群体（相对封闭的社区，通常有共同的祖先）中，发病率可能因创始效应（由一小群祖先造成的遗传变异减少）而显著更高。例如，在老旧宗教的阿米什社区、加拿大的某些原住民、爱尔兰旅行者和南非特定人群中，发病率可能高达每250名新生儿1名。
- 生化亚型（高排泄者和低排泄者） : 如前所述，GA1患者在生化上被分为高排泄者（HE）和低排泄者（LE）。这种分类基于残余的GCDH酶活性和尿液中排泄的戊二酸量。虽然HE和LE亚型在未经治疗的情况下面临相似的高风险，却有研究表明潜在差异。HE患者可能更频繁地表现出基底节以外的大脑异常，头围更大，发生更多硬膜下出血，甚至在早期治疗开始后面临更大的认知挑战，尽管在治疗开始早期的情况下，LE患者的情况会更轻微。
