马凡综合症简介
马凡综合症是一种遗传性疾病，影响身体的结缔组织，这种结缔组织是作为器官、血管、骨骼和肌肉的胶水和支架的基本材料。由于结缔组织遍布全身，这种疾病可能导致各种健康挑战，最显著的是影响骨骼、心脏和眼睛。
患有该综合症的个体通常非常高瘦，四肢和手指较长。他们也可能发展出称为脊柱侧弯的弯曲脊椎，或者胸部内陷或突起。然而，最危及生命的并发症涉及心血管系统，特别是主动脉——身体的主要动脉。弱化的组织可能导致主动脉扩张，增大了突然撕裂的高风险。综合症的影响高度变异；即使在同一家族中，有些个体可能只有轻微的身体特征，而其他人则面临严重、逐步加重的并发症，强调了需要谨慎的医疗管理。
FBN1[^2] 基因：从蓝图到故障
马凡综合症的核心是一个基因的突变：FBN1。该基因位于第15号染色体上，包含制造纤维蛋白-1的指令，纤维蛋白-1是一种重要的蛋白质，是身体结缔组织的关键构建块。纤维蛋白-1蛋白质组装成称为微纤维的线状结构，这些微纤维在细胞周围形成支撑网。这些微纤维赋予主动脉等组织弹性，并为更坚硬的身体部分，如骨骼和保持眼睛晶状体的位置的韧带，提供结构支持。FBN1基因的故障会破坏整个过程，导致马凡综合症所看到的全身性虚弱。
突变如何干扰纤维蛋白-1
FBN1基因的变化可以通过两种主要方式影响结缔组织：
产生的蛋白质过少（半量不足）。 一些突变导致身体产生不足数量的功能性纤维蛋白-1。在这种情况下，两个FBN1基因副本中的一个是无效的，因此身体只能依赖单一健康副本。这不足以满足身体的需要。可以将其视作试图用半数的砖块来建造砖墙——所产生的结构本质上是脆弱和不完整的。
产生一种有故障的、干扰的蛋白质（显性负效应）。 其他突变导致基因产生一种改变的、畸形的纤维蛋白-1蛋白质，这种蛋白质会主动破坏正常蛋白质的功能。这种有缺陷的蛋白质会被纳入微纤维结构中，与健康蛋白质一起存在。这就像将崩溃的、不良砖块与好的砖块混合在一起；缺陷成分危及整个墙壁的完整性，往往导致更严重的结构问题。
对身体的下游影响
微纤维形成的破坏有着超越简单结构弱点的后果。这些支撑纤维有一个至关重要的次要功能：它们作为生长调节蛋白的储存单位，最显著的是转化生长因子-beta (TGF-β)。微纤维通常将TGF-β保持在隔离状态并不活跃，直到其在组织修复和发育等过程中被需要。
当FBN1突变导致微纤维变得无序和破碎时，它们无法有效地保持TGF-β。这导致过量的活跃TGF-β释放进入组织中。这种过度活跃被认为是马凡综合症一些最显著特征的关键驱动因素，包括导致高而瘦的体型的长骨过度生长。
遗传模式：马凡综合症如何遗传
马凡综合症遵循一种常染色体显性遗传模式，这解释了为何它可以影响一个家庭的多个世代，但也可能在没有家族历史的个体中意外出现。理解这一模式对于遗传咨询和家庭规划至关重要。
- 一个有缺陷的基因就足够了。 “常染色体显性”一词意味着FBN1基因位于常染色体（常染色体）上，且仅需一个来自父母的突变副本便可导致该疾病（显性）。它对男性和女性的影响是相同的。
- 每次怀孕50%的机会。 患有马凡综合症的父母在每个孩子身上都有50/50的概率传递突变基因。这个概率对每个孩子都是独立的，就像掷硬币一样。
- 新突变很常见。 在约25%的病例中，该病因新出现的“de novo”突变自卑发生在卵子或精子细胞中而引起。在这些情况下，父母未受影响，但孩子会患上马凡综合症并可以将其传递给自己的孩子。
- 严重程度不是遗传的。 继承FBN1突变并不能预测症状的严重程度。患有轻微特征的父母可以拥有具有重大并发症的孩子，反之亦然。这种变异性使得对每个有该疾病的个体进行个性化的医疗监测至关重要。
基因检测在诊断中的作用
由于马凡综合症的特征可以有如此明显的差异并与其他结缔组织疾病重叠，基因检测已成为提供明确和准确诊断的重要工具。它使医生能够直接查看潜在的遗传原因，而无需仅依赖于身体症状。
- 确认诊断。 当临床症状模糊不清时，发现FBN1基因中的已知致病突变可以提供明确的诊断，结束患者的不确定性，并使医生能够制定主动的管理计划。
- 区分与相似疾病。 像洛伊斯-迪兹综合症这样的疾病可以模仿马凡综合症但由不同的基因突变引起，通常对主动脉需要更积极的治疗。检测FBN1和其他相关基因的基因组确保做出正确的诊断。
- 为家庭成员提供预测性测试的可能。 一旦在家族中确定了特定的突变，其他有风险的亲属可以进行该确切变化的测试。这可以在症状出现之前识别出患有该疾病的个体，允许进行早期的、挽救生命的监测和治疗。这同样使测试结果为阴性的亲属免于终身进行不必要的筛查。
