对于我们社区中许多家庭来说，与超稀有疾病的旅程始于疑问。这条道路往往涉及漫长而令人沮丧的寻找答案——一场“诊断的奥德赛”——并导致管理复杂症状的生活，而没有治疗根本问题的疗法。我们知道，这段旅程可能是极为挑战的，我们希望你知道，在这条路上，你并不孤单。

今天，我们想和你一起走过这样一个科学进步的故事，它为其中一种状况带来了新的希望篇章：WHIM综合症。

这是一段深入探讨科学、挑战和卓越进展的旅程，这些进展导致了第一个专门为这一罕见疾病设计的疗法。我们相信，通过了解从发现到治疗的旅程，我们可以进行更有见地的对话，提出更好的问题，携手前行，清晰地看待我们社区的未来。

什么是WHIM综合症？一个首字母缩略词的故事

WHIM综合症是一种极其罕见的遗传性原发性免疫缺陷病，它的名字是一个缩略词，讲述了它主要特征的故事：[1]

• 疣： 患者经常经历由于对人类乳头瘤病毒（HPV）异常易感而导致的严重、持久和广泛的疣。

• 低免疫球蛋白血症： 这意味着血液中免疫球蛋白（抗体）水平低，这些是身体抵御细菌和其他病原体的基本工具。

• 感染： 免疫系统的挑战组合导致反复且通常严重的细菌感染，如肺炎、鼻窦炎和皮肤感染。

• 骨髓滞留症： 这是WHIM的异常和定义特征的科学术语。它描绘了一种情况，身体的主要抗感染白细胞，尤其是中性粒细胞，被“困”在骨髓中，无法进入血液系统执行其职责。[2]

想象一下，你身体中最优秀的士兵都经过训练，准备迎战，但他们却 被困在营房的锁门后，无法到达前线。[3]这就是WHIM综合症的核心问题。骨髓中充满了健康成熟的免疫细胞，但身体的其他部分却处于脆弱状态。

挑战的根源：免疫系统中“门铃”过度活跃

那么，是什么让那扇门锁上？几十年来，这个问题一直是个谜。但在2003年，研究人员取得了一项突破性发现：WHIM综合症是由 一个称为CXCR4的单一基因的突变引起的。[4]

该基因提供的指令用于一种受体，像一个细胞“门铃”。它位于白细胞表面，其主要任务是接收来自一种称为CXCL12的分子的 信号。这个信号本质上告诉白细胞留在骨髓的安全、滋养的环境中。[5]

在健康的人中，这个门铃会响起，细胞接收到“待命”的消息，然后很快关闭。这样，细胞在被召唤去对抗感染时能够离开骨髓。

在WHIM综合症中，突变导致“功能增强。”这意味着CXCR4门铃过度活跃——它基本上卡在“开启”状态。[6]它不断发出信号，告诉细胞留在原地，即使没有活跃的信号在告诉它们这样做。

这就是骨髓滞留症的直接原因。来自故障CXCR4受体的持续“保持”信号锁上了那扇门，困住了成熟的中性粒细胞和淋巴细胞在骨髓中。在那里，它们最终在从未到达身体需要它们的地方的情况下变老和死亡。这一个基因错误导致了减少的白细胞计数（中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症），从而引发反复感染和WHIM的其他症状。

寻找解决方案的旅程：从管理症状到瞄准病因

几十年来，管理WHIM综合症意味着治疗锁门的后果，而不是锁本身。这种支持治疗一直是并继续成为患者的生命线。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）注射可以帮助推动更多中性粒细胞退出骨髓，但这种治疗并没有解决其他免疫细胞的潜在问题，并可能带来长期风险。[1]

免疫球蛋白（IVIG）输注可以为身体提供借来的抗体以帮助抵抗感染，但这是一种临时解决方案，需要终生、繁重的输注。

这些是极为重要的工具，但它们是“变通方案”。它们并没有修复故障的门铃。社区长期以来需要一种能直接解决疾病根本基因原因的疗法。

一个里程碑时刻：Mavorixafor的到来（XOLREMDI®）

经过多年的努力研究，一个里程碑时刻到了。2024年4月，美国FDA批准了 mavorixafor（品牌名XOLREMDI®），这是第一种也是唯一一种专为针对WHIM综合症底层机制而设计的疗法，适用于12岁及以上的患者。[7]

让我们回到我们的比喻。如果问题是门铃过度活跃，mavorixafor则通过暂时覆盖它来工作。

Mavorixafor是一种口服药物，是一种 CXCR4拮抗剂。这意味着它与CXCR4受体结合并阻止其，防止其不断发送“待命”信号。[8]

通过中断这个信号，它基本上“解锁了那扇门。”被困的中性粒细胞和淋巴细胞终于从骨髓中释放出来，可以进入血液以巡逻并保护身体抵御感染。[7]

来自 关键第三阶段临床试验的结果为社区带来了深切的希望。接受mavorixafor的患者观察到：[9]

• 中性粒细胞和淋巴细胞计数高于应对感染所需水平的时间显著增加。

• 最重要的是，与接受安慰剂的患者相比，严重感染的发生率降低了60%。

这意味着一个巨大的进步——从单纯处理疾病的后果到积极干预其源头。

携手共进：希望、现实和未来的旅程

针对超稀有疾病的靶向治疗的批准是整个罕见疾病社区的胜利。这证明了参与临床试验的患者和家庭的韧性，以及倡导进步的研究人员和支持者的奉献。

同时，作为一个社区，我们带着希望和诚实走这条道路。这是一个巨大的步伐，但这并不是旅程的终点。在主要试验中，该疗法没有显示出显著改善疣的负担，其 批准目前仅适用于12岁及以上的患者，这突显了对年轻儿童进行研究的持续需求。[9,10] Mavorixafor是一种每天管理终生的疗法，而不是一次性治愈，且需要仔细遵守。

这就是进步的前进步伐。它是一个dedicated、有意义的步骤，可以显著减少感染的负担，改变疾病的管理方式。这激发了下一波的创新。一个患者的非凡故事，她因为基因意外删除了她的故障CXCR4基因而 自发治愈了WHIM，为潜在的治愈提供了自然的概念验证，激励着研究基因疗法，以便有一天可以故意复制这种结果。[11]

当我们看到医学的新前沿展开时，我们承诺为你提供清晰、值得信赖的信息。我们将庆祝突破，并诚实面对仍然存在的挑战。我们将继续建立一个我们可以学习、分享和支持彼此的社区。你的见解、你的经历和你的希望是推动这一前进步伐的动力。在这个发现之旅中，你并不孤单。

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https://youtu.be/EdxRHw0QjhA

来源
[1] 全国罕见病组织（NORD）。(n.d.)。WHIM综合症。
[2] Zuelzer, W. W. (1964). "骨髓滞留症"——一种新的慢性粒细胞减少症形式。新英格兰医学杂志。
[3] Dale, D. C., 等. (2020). CXCR4拮抗剂mavorixafor用于WHIM综合症患者。血液。
[4] Hernandez, P. A., 等. (2003). 化学因子受体基因CXCR4的突变与WHIM综合症，一种联合免疫缺陷病相关。自然遗传学。
[5] X4制药。 (2024). XOLREMDI（mavorixafor）处方信息。
[6] Balabanian, K., 等. (2005). 不同基因异常的WHIM综合症是由CXCR4去敏感化和内化受损引起的。血液。
[7] Badalato, R., 等. (2024). mavorixafor治疗WHIM综合症：一项第三阶段、随机、安慰剂对照试验。柳叶刀。
[8] McDermott, D. H., 等. (2019). CXCR4拮抗剂plerixafor消除了全白细胞减少并防止了WHIM综合症中的细菌感染。血液。
[9] X4制药。 (2024年4月29日)。X4制药宣布美国FDA批准XOLREMDI™（mavorixafor）。[新闻稿]。
[10] 美国食品和药物管理局（FDA）。(2024). 2024年新药批准。
[11] McDermott, D. H., 等. (2015). WHIM综合症的染色体断裂治愈。细胞。