理解丙酸血症：基本背景
丙酸血症（PA）是一种罕见的遗传性代谢性疾病。由于一种功能失调的酶——丙酰-CoA羧化酶（PCC），它影响身体分解某些蛋白质和脂肪的构件的能力。这种酶对正常新陈代谢至关重要。在探讨其诊断之前，理解其基本知识是关键。
遗传基础
PA是一种遗传性疾病。要使孩子患有PA，他们必须分别从每个父母那里获得两份变异基因的拷贝。仅遗传一份变异基因拷贝的个体通常是健康的携带者，但可以将该基因传给他们的后代。负责这一疾病的基因PCCA和PCCB提供了制造PCC酶不同部分的说明。这些基因中的突变导致PCC酶缺陷或不足。
代谢紊乱
PA的核心问题是身体处理某些物质的能力受损，因为PCC酶故障。具体而言，身体在分解某些氨基酸（蛋白质成分）和特定类型的脂肪时挣扎。当这一代谢途径被阻塞时，丙酸和其他有毒化合物（如甲基柠檬酸）在血液和组织中不断聚集，而不是被转化为能量或其他有用的分子。
健康后果
这些有毒物质的积累可能会严重损害各种器官和系统，症状通常在早期婴儿期就会出现。大脑尤其容易受到影响，可能导致喂养不良、呕吐、严重疲惫（嗜睡）、癫痫、肌肉张力低下和发育迟缓。随着时间的推移，肝脏、心脏和肾脏等其他器官也可能受到影响。如果不进行持续而仔细的管理，个体可能会遭受严重的代谢危机，这些危机是危及生命的发作，需要紧急医疗干预，并可能导致长期健康问题。
识别临床迹象和症状
丙酸血症的临床表现因个体而异，源于身体无法正确处理某些营养素和随之而来的有毒物质积累。及时识别这些迹象对及时诊断和管理至关重要。
新生儿和婴儿的早期指标
许多患有PA的婴儿在出生后的头几天或几周内会表现出令人担忧的迹象。这些迹象可能包括明显缺乏进食兴趣、频繁呕吐（比典型的婴儿溢奶更严重）以及深度嗜睡或嗜睡，使得婴儿难以叫醒进食。另一个常见的迹象是肌肉张力低下，婴儿可能感到“松弛”，或者头部控制差。这些症状的发展是由于婴儿的系统迅速被其无法代谢的蛋白质和特定脂肪的副产品所淹没。这可能导致一种普遍的生病状态，如果不加以处理，症状可能迅速加剧。
神经和发育影响
大脑尤其容易受到在PA中累积的有毒化合物（如丙酸）的影响。此敏感性可能导致各种神经问题。癫痫是一个常见且严重的症状，有时作为潜在代谢疾病的第一个重要指标。除了癫痫等急性问题外，发育迟缓的模式往往会出现。孩子们可能无法如期完成翻身、坐起、爬行、走路或语言技能发展的里程碑。认知发展也可能受到影响。随着时间的推移，一些个体可能会出现运动障碍，如肌张力障碍（导致不自主的肌肉收缩和异常姿势）或舞蹈病（以急促的不自主运动为特征），反映出对大脑功能的持续影响。
系统并发症和代谢危机
尽管神经症状突出，但PA也会影响其他许多身体系统，并可能导致称为代谢危机的突发、严重的疾病发作。这些是医疗紧急情况。危机通常由常见的儿童疾病（如感冒或胃肠病毒）、禁食期（例如，在长时间睡眠或错过喂养期间）或甚至暂时增加的蛋白质摄入超出身体处理能力引发。在代谢危机期间，孩子可能会经历剧烈呕吐，严重脱水，表现出极度嗜睡，可能会发展为无反应或昏迷。随着身体试图纠正代谢性酸中毒（血液的酸性状态），可能会出现快速呼吸。肝脏可能会肿大（肝肿大），心脏可能受到影响（心肌病，心脏肌肉的虚弱），胰腺（胰腺炎）或骨髓（可能导致白细胞减少和增加感染风险）的问题也可能出现。这些并发症强调了PA的系统特性及在此类发作期间急需医疗干预的关键性。
初步实验室检查：识别生化标志物
当临床迹象提示丙酸血症时，特定的实验室测试是检测特征性化学失衡的重要手段。这些测试分析血液和尿液中的副产品，为临床医生提供诊断方向。
新生儿筛查：早期警报
对许多婴儿来说，PA的第一个线索来自常规的新生儿筛查程序。这些程序分析干血点以检测各种状况，并可以发现丙酰肉碱（C3）的水平升高。当身体无法正确分解某些蛋白质和脂肪时，C3会积累。虽然新生儿的C3异常筛查结果并不是确诊（因为其他因素也可能导致升高），但它作为重要的早期警告。这一结果提示紧急和更具体的后续测试，常常可以在严重症状发展之前进行干预。
尿液有机酸分析：关键诊断工具
这种分析是诊断PA和其他有机酸血症的基础。它提供了尿液中有机酸的详细分析。在PA中，测试通常显示丙酸本身显著增高。更重要的是，它揭示了其他代谢物的特征性模式，如3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸，尤其是甲基柠檬酸。甲基柠檬酸是PA的一种高度特异性标志物，其存在强烈暗示PCC酶途径的阻塞。
血浆酰肉碱谱：佐证证据
分析血液（血浆）样本中的酰肉碱谱是另一个重要的诊断步骤。酰肉碱是当有机酸与肉碱结合时形成的化合物，肉碱对其代谢至关重要。在PA中，最显著的发现是丙酰肉碱（C3）水平显著升高。涉及C3的比率，如C3/C2（乙酰肉碱）比率，通常也显著增加。这种血液模式强烈印证了尿液发现，并高度指示了丙酰-CoA代谢的缺陷。
急性状态血液测试：评估危机期间的代谢状态
当个体，尤其是婴儿或儿童，呈现出提示代谢危机的急性症状时，几项立即的血液测试对于评估其代谢状态和指导紧急治疗至关重要：
- 血气分析： 这检查代谢性酸中毒——一种由低血 pH 和低碳酸氢盐水平指示的严重并发症。它还评估阴离子间隙，帮助识别酸中毒的原因。
- 血氨水平： 升高的血氨（高氨血症）在PA危机期间是常见且危险的，导致嗜睡和昏迷。
- 血糖水平： 低血糖（低血糖）也可以发生，并需要密切监测。
确认性诊断方法：酶和基因分析
在初步实验室测试强烈提示丙酸血症后，需要进一步调查以明确诊断。这些方法直接评估相关酶或分析其生产所需的基因。
酶测定：评估PCC功能
酶测定直接测量丙酰-CoA羧化酶（PCC）酶的活性。这些测试通常在培养的皮肤细胞（成纤维细胞）上进行，这些细胞是从小皮肤样本培养的，或有时使用白细胞。科学家们评估PCC酶是否正常执行其生化任务。显著降低或缺失的PCC活性是PA的一个关键确认，验证了代谢缺陷的基础水平。
基因测试：识别基因突变
基因分析，也称为分子测试，检查个体的DNA以识别PCCA或PCCB基因中的特定突变。这些基因包含制造PCC酶的说明。通过对这些基因进行测序，临床医生可以确定阻止酶正常功能的确切基因变化，从而确认PA的遗传起源。这一信息对家庭至关重要，能够提供准确的遗传咨询，开展亲属的携带者测试，以及未来怀孕的产前诊断选项。了解特定突变有时可以提供对疾病潜在严重性或指导未来个性化治疗的见解。
确认的重要性
通过这些专业测试获得明确的诊断至关重要。它验证了临床表现和初步实验室发现，为高度特定的终身管理策略铺平了道路，包括量身定制的饮食干预和对并发症的仔细监测。确认也使家庭具有重要信息，用于遗传咨询、家庭规划，以及连接支持网络。此外，确认的诊断还可以促进参与旨在改善治疗的研究，成为有效、个性化护理的基石。
鉴别诊断：排除类似情况
当婴儿或幼儿出现进食不良、嗜睡和呕吐等症状时，丙酸血症是一个可能原因，但其他状况也可能表现类似。进行仔细的鉴别诊断，比较特定的生化标志物和临床特征，对于确保准确识别和适当护理至关重要。
其他有机酸血症（例如，甲基丙二酸血症）
如 甲基丙二酸血症（MMA） 是与PA症状相似的密切相关的代谢性疾病，包括进食不良、呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒以及新生儿筛查或血浆检测中的丙酰肉碱（C3）升高。
- 关键区分因素： 尿液有机酸分析至关重要。MMA显示极高水平的甲基丙酸，而PA以丙酸、3-羟基丙酸和尤其是甲基柠檬酸的高水平为特征。尽管管理策略重叠，但每种情况存在特定的细微差别。
尿素循环缺陷（UCDs）
UCDs影响身体排除氨的能力，氨是蛋白质代谢的有毒副产品。这导致高氨血症，产生与PA危机类似的严重神经症状。
- 关键区分因素： UCDs通常表现为呼吸性碱中毒（由于过度通气引起的高血 pH），而非PA典型的深度代谢性酸中毒。UCDs中的尿液有机酸谱不显示像甲基柠檬酸的标志；相反，血浆氨基酸分析揭示与尿素循环特定的异常。
新生儿败血症
新生儿的严重感染可能模仿PA急性代谢危机的许多症状，包括嗜睡、进食不良、呕吐、体温不稳定，甚至代谢性酸中毒。
- 关键区分因素： 败血症需要紧急抗生素治疗。患有败血症的婴儿不会具有PA的特定生化标志物，如明显升高的C3或尿液中的特征性有机酸模式（例如，甲基柠檬酸）。标准感染检查，包括血培养，有助于识别败血症。
