G6PD与白血病：复杂的关系
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是我们细胞机制中的一个关键组成部分。虽然对健康细胞功能至关重要，但其与白血病等疾病的联系是多方面的。G6PD本身或其缺乏会导致白血病吗？答案并不是简单的“是”或“否”，而是涉及到遗传性G6PD缺乏与癌细胞内发现的G6PD活性水平之间的区别。本文探讨这些细微差别，以澄清G6PD在正常细胞健康和与白血病复杂关系中的作用。
理解G6PD：一种守护酶及其缺乏症
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，或称G6PD，是一种“保洁”酶，不知疲倦地工作，以保持我们的细胞，特别是红血球的健康。其主要功能是保护细胞免受氧化应激的损害——一种由有害分子引起的损伤。
- 酶的保护作用： G6PD是细胞过程中一个关键的操作员，该过程有时被称为戊糖磷酸途径。在这个途径中，G6PD帮助产生一种名为NADPH的重要保护分子。NADPH反过来保持另一种细胞屏障，谷胱甘肽处于其活跃的保护状态。NADPH和谷胱甘肽共同作为防御系统，中和可能伤害细胞的有害物质，尤其是红血球。
- 当守护者失灵：G6PD缺乏症： 红血球对G6PD有独特的依赖，因为戊糖磷酸途径是其唯一的NADPH来源。身体内的其他细胞可能有替代方式来生产NADPH或管理氧化应激，但红血球没有。这使得它们在G6PD功能受损时非常脆弱。在G6PD缺乏的个体中，他们的红血球无法产生足够的NADPH。当这些细胞遇到某些触发因素时——如某些感染、特定药物或蚕豆——它们会被氧化应激压倒。这可以导致红血球中的携氧蛋白血红蛋白分解并形成聚集物（海因茨小体），导致红血球的过早破坏，这种情况被称为溶血。
- 遗传及变异： G6PD缺乏症是一种遗传性疾病，通过基因传递。G6PD基因位于X染色体上，使其成为一种X连锁隐性疾病。这意味着男性的影响频率较高，因为他们只有一条X染色体。如果他们继承了缺乏的基因。女性通常有两条X染色体，通常是携带者。然而，如果她们继承了两个缺陷基因，或如果包含健康基因的X染色体在她们的许多细胞中被随机“关闭”（这一过程称为X染色体失活），她们可能会表现出症状。此外，G6PD基因存在多种形式——已发现超过300种变异——导致酶活性水平和临床症状的广泛谱系。
G6PD的更广泛影响：促进癌细胞
尽管以保护红血球而闻名，G6PD的影响还扩展到所有细胞的基本活动，包括参与癌症发展的细胞。癌症生物学的研究揭示了G6PD如何支持快速生长肿瘤的需求。
- 帮助癌细胞的代谢和生长： 许多癌细胞显示出增加的G6PD活性。该酶增强了戊糖磷酸途径，为癌细胞提供了两个关键资源。首先，它产生更多的NADPH，帮助癌细胞抵御其快速分裂产生的高水平氧化应激。其次，它提供核糖-5-磷酸，这是DNA和RNA的重要构建块，癌细胞需要以大量方式复制。通过增强这个途径，G6PD帮助癌细胞改变获取能量和原料的方式，支持其不受控制的生长和生存。
- 影响癌细胞分裂和生存： G6PD似乎还在管理细胞的生命周期中发挥作用，影响细胞分裂和程序性细胞死亡（凋亡）之间的决策。研究表明，G6PD水平可以影响控制细胞分裂的蛋白质。通过帮助管理细胞应激，G6PD可以帮助癌细胞避免触发自我毁灭的内部信号。一些证据表明，G6PD可能通过其酶活性以外的其他不太理解的细胞相互作用发挥这些效果。
- 影响肿瘤的局部环境： 肿瘤周围的区域，即肿瘤微环境，包含各种细胞，包括免疫细胞。G6PD不仅在癌细胞中活跃，在这些免疫细胞中也有活性。其活性水平可以影响免疫细胞对抗肿瘤的有效性。此外，癌细胞内的G6PD可以影响它们与周围环境的相互作用，并潜在地逃避免疫检测，这可能通过改变局部代谢条件来实现。
解锁白血病的历史：G6PD作为研究工具
在其在癌症中的代谢角色尚未完全理解之前，G6PD的X连锁遗传性使其成为早期白血病研究中一个宝贵的标记。在20世纪60年代，Philip J. Fialkow博士利用女性中的G6PD变异（她们是杂合子，意味着她们有两种不同的G6PD类型）来追踪血液癌的起源和克隆发展。
他在1967年对慢性粒细胞白血病（CML）的研究是一项里程碑。他观察到，尽管这些女性的正常组织显示出多种G6PD酶类型的混合，但她们的白血病血细胞（包括红血球和某些白血球如粒细胞）仅表达一种G6PD类型。这一突破性的发现证明CML起始于一个失控的细胞，不同的白血病细胞共享一个共同的祖先细胞。这种基于X失活的G6PD分析随后也应用于急性髓性白血病（AML），验证了其克隆特性。它进一步显示出AML可以从不同的点产生——要么是一个多功能的干细胞，要么是一个更专业的前体细胞。
Fialkow对处于缓解期的AML患者的研究尤其有启发性。他能够区分正常干细胞重新填充骨髓的缓解与“克隆”缓解，其中骨髓细胞仍携带白血病的单一G6PD类型。这表明这样的克隆缓解很可能源自早期存在的前白血病干细胞克隆，这在明显的白血病之前就已经存在并在治疗中存活，而不是代表完全治愈。这些发现导致提出，AML通常是在多个步骤中发展，始于一个前白血病克隆扩展，从根本上改变了对AML发展的理解。
G6PD在白血病中的作用：澄清风险、预后和治疗
理解G6PD在白血病中的作用需要将遗传性G6PD缺乏症的影响与白血病细胞内部G6PD水平的意义分开。
- G6PD缺乏：并非白血病的直接原因： 对于同时具有遗传性G6PD缺乏的急性髓性白血病（AML）患者，主要关切不是缺乏导致了白血病。而是研究指出，这种缺乏会显著削弱他们在强效化疗期间抵抗感染的能力。他们的白血细胞需要G6PD来产生NADPH，以有效进行“呼吸爆发”来杀死微生物，因此受到影响。这导致高风险的危险性侵入性真菌疾病，是脆弱的AML患者的严重并发症。因此，这种缺乏症使得治疗变得复杂，而不是引发癌症。
- 白血病细胞中G6PD的升高：助纣为虐： 相反，在许多癌细胞中，包括白血病细胞，通常可以发现增加的G6PD水平和活性。正如前面所讨论的，这种增强的G6PD活性有利于癌细胞，通过促进NADPH的生产（保护它们免受应激）和提供更多的核糖-5-磷酸（DNA/RNA合成的构建块）。这有效地为其快速生长和分裂提供了燃料。全癌症分析表明，肿瘤中包括AML等白血病类型的G6PD表达升高通常与预后不良和更具侵袭性疾病相关。
- 导航治疗：不同情境下的不同策略： G6PD的这些不同角色指向不同的临床考虑。对于具有G6PD缺乏的AML患者，重点是仔细的支持治疗。这包括加强抗真菌预防和谨慎选择药物，以避免那些可能触发氧化应激的药物，旨在最小化感染相关风险。另一方面，其他患者白血病细胞中高水平的G6PD表达表明，G6PD本身可能成为一种治疗靶点。抑制癌细胞中的G6PD活性可能会减缓疾病进展，或通过限制它们的保护和生长优势使其对化疗更加敏感。然而，这些策略需要精心设计，以最小化对正常细胞的伤害。
总之，G6PD缺乏本身不被视为白血病的直接原因。然而，它在治疗白血病时可能显著复杂化通过增加感染的易感性。另一方面，白血病细胞内的高G6PD活力似乎支持癌症生长，并且通常与较差的前景相关，因此该酶可能成为未来治疗的靶点。
在 白血病细胞中似乎支持癌症生长，并且通常与较差的前景相关，因此该酶可能成为未来治疗的靶点。
