神经母细胞瘤简介
神经母细胞瘤是一种固体肿瘤癌症，起源于不成熟的神经细胞，称为神经母细胞，这些细胞在胚胎或胎儿中最为常见。这是在婴儿和幼儿中最常被诊断出的癌症之一，绝大多数病例出现在五岁之前。这些神经母细胞是交感神经系统的一部分，控制身体的自动“战斗或逃跑”反应。在健康儿童中，这些细胞会成熟成功能性神经细胞，但在神经母细胞瘤中，它们失控生长并形成肿瘤。
肿瘤可以在交感神经系统的任何地方形成，但最常见的是在位于肾脏上方的肾上腺开始生长。这些肿瘤的行为差异极大。有些肿瘤风险低，甚至可能通过称为自发性退缩的罕见过程自行消失，特别是在婴儿中。其他肿瘤风险高，生长迅速，并迅速扩散到身体的其他部分，如骨髓、肝脏和皮肤。
这种广泛的行为谱主要由肿瘤的特定遗传组成决定。科学家已经确定了几种驱动该疾病的关键遗传因素，这些因素大致可以分为家族遗传风险和突发性变化，这些变化在肿瘤细胞中随机发生。
家族性神经母细胞瘤：遗传风险
虽然大多数神经母细胞瘤病例是偶发性的，但少数（1-2%）是遗传性的。这种形式被称为家族性神经母细胞瘤，特定基因突变增加癌症风险，并从父母传递给孩子。
ALK基因
最常与家族性神经母细胞瘤相关的基因是ALK（间变性淋巴瘤激酶）。 ALK基因提供制造对神经细胞发育至关重要的蛋白质的指令。当在这个基因中遗传某些突变时，结果ALk蛋白可能会被锁定在“开启”状态，不断发出信号让不成熟的神经细胞生长和分裂，从而导致肿瘤形成。
PHOX2B基因
另一个与遗传性神经母细胞瘤相关的基因是PHOX2B。该基因作为主调节因子，控制参与形成交感神经系统的其他基因。PHOX2B中的遗传突变会干扰此过程，阻止神经细胞正常成熟，从而使其易感于癌症。这些突变还与其他罕见的神经系统疾病相关，例如先天性中枢低通气症候群（CCHS）。
遗传与风险
这些基因突变通常以显性模式遗传，这意味着孩子只需要从父母那里继承一个有缺陷的副本就会面临更高的风险。然而，继承该基因并不保证会发展为癌症。许多人可能携带该突变而不生病，这是科学家们仍在努力理解的现象。这表明可能需要其他遗传或环境因素来触发该疾病。
体细胞突变：偶发性神经母细胞瘤的驱动因素
绝大多数神经母细胞瘤是偶发性的，由在孩子发育过程中肿瘤细胞内部随机发生的基因变化引起。这些变化称为体细胞突变，并不是遗传的，仅限于癌症本身。
MYCN扩增：油门
在这种癌症中，最重要的体细胞变化是MYCN扩增。MYCN基因通常帮助控制细胞分裂。在侵袭性神经母细胞瘤中，细胞错误地创建数百或甚至数千个额外的MYCN基因副本。这种扩增导致MYCN蛋白的大量过生产，像油门卡在地板上一样，推动肿瘤的无情生长，标志着该疾病为高风险。
体细胞ALK突变：治疗靶标
ALK基因，作为家族性神经母细胞瘤的主要原因，也可以在肿瘤内部发生偶发性突变。与遗传形式一样，这些体细胞突变将ALK蛋白锁定在“开启”状态，推动细胞生长。这一发现对治疗至关重要，因为这使ALK蛋白成为一种关键靶点，用于称为ALK抑制剂的精准药物，这些药物可以阻止这种错误信号。
ATRX突变：赋予不朽
ATRX基因有助于保护我们的染色体末端，称为端粒。当突变使ATRX失效时，这种保护功能就会丢失，导致细胞遗传密码的严重不稳定。这使得癌细胞能够绕过细胞分裂的正常限制，使其有效地不朽。ATRX突变通常与更具侵略性的疾病相关，特别是在较大儿童和青少年中。
染色体变化及其预后意义
除了单一基因突变外，肿瘤染色体的整体结构为其行为提供了关键线索。许多神经母细胞瘤呈现出大规模重排，其中整个染色体或大段染色体被获得或丢失。这些模式是预测患者预后的强有力指标。
整个染色体变化与更好的预后
在一些低风险肿瘤中，癌细胞含有整条染色体的额外副本。这种情况被称为超二倍体，意外地与更稳定的肿瘤和更好的患者预后相关联。识别这种模式常常指导医生采取不那么强烈的治疗策略。
段落变化与高风险疾病
相反，大片段染色体的获得或丢失是高风险神经母细胞瘤的标志。这些段落异常表明高程度的基因组不稳定，细胞的DNA不整齐且容易发生进一步错误。这种基因混乱助长了迅速生长的侵略性肿瘤，更可能抵抗治疗。
关键预后标志
某些段落变化是较差结果的强指标。最显著的是染色体1的短臂部分丢失（1p缺失）和染色体17的长臂部分增益（17q增益）。这两种变化常常同时出现在侵袭性、MYCN扩增的肿瘤中，因为它们移除了保护基因，同时增加了促进癌细胞生长的基因。
常见遗传变异与易感性
除了直接推动癌症发展的罕见强大突变外，科学家还发现常见的遗传变异也会影响儿童对神经母细胞瘤的易感性。这些变异不是缺陷，但在普通人群中广泛存在，每个变异对整体风险的贡献都很小。
位于CASC15和MYCN基因附近的变异
在6号染色体上，CASC15基因附近区域包含与高风险神经母细胞瘤相关的常见变异。该区域靠近MYCN基因，尽管这些变异并不直接改变MYCN，但据信影响其调节，使得该基因在发育中的神经细胞中更易被扩增。
BARD1基因变异
2号染色体上的BARD1基因中的常见变异也与发展高风险、MYCN扩增神经母细胞瘤的风险增加相关。BARD1蛋白通常作为肿瘤抑制因子。据信这些变异可能导致该蛋白的作用略微降低，从而削弱其保护细胞不成为癌细胞的能力。
LMO1基因变异
研究人员已经在11号染色体上的LMO1基因中识别出一个常见变异，该变异直接促进肿瘤形成。LMO1是一种癌基因，这意味着其过度活跃可能促进癌症。这个具体的变异为蛋白质创造了结合位点，增强了LMO1基因在神经母细胞中的活性，增加了发展神经母细胞瘤的风险，尽管通常是非侵袭性形式的疾病。
