硫代丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（GA1），也称为戊二酸血症类型1，是一种遗传性代谢紊乱。它源于硫代丁酰辅酶A脱氢酶（GCDH）酶的缺乏，该酶对于分解氨基酸赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸至关重要。这种酶缺陷导致有害物质如戊二酸和3-羟基戊二酸的积累，特别对大脑造成损害，尤其是基底节。GA1是一种常染色体隐性遗传病，意味着受影响的孩子从每个父母那里继承一份不工作的GCDH基因副本。了解诊断途径对于早期干预和管理至关重要。
新生儿筛查：检测的第一道防线
新生儿筛查程序在GA1的早期识别中发挥着关键作用，通常在症状显现之前就能发现。这种早期检测是防止严重神经损害的关键。
- 筛查过程： 通过出生后几天内进行的跟腱针刺获取的小血样进行分析。实验室测试这些干血点以检测C5-DC酰基肉碱（戊二酰肉碱）的升高，这是表明潜在GA1的主要标志。
- 解读结果： 超出范围的筛查结果并不是确诊的定义。它发出信号，表明需要进一步的、更具体的确认测试以确定是否存在GA1。
- 早期检测的重要性： 通过新生儿筛查识别GA1可立即开始管理策略。这包括一种低赖氨酸的专业饮食和肉碱补充，大大降低癫痫危机和长期神经损伤的风险。
生化分析：确认诊断
在新生儿筛查异常或由于临床症状怀疑GA1的情况下，进行特定的生化测试以确认诊断，寻找特征性的代谢标志。
- 尿液有机酸分析： 此测试测量尿液中有机酸的水平。在GA1中，戊二酸和3-羟基戊二酸显著增加的浓度是标志性的发现，源于被阻塞的代谢途径。
- 血浆酰基肉碱分析： 分析血浆样本中的酰基肉碱。通常观察到谷胱甘肽肉碱（C5DC）升高。然而，当身体的肉碱储备耗竭时，C5DC水平有时可能正常或仅略微升高，使尿液分析显得尤为重要。
- 直接GCDH酶活性测定： 此测试直接评估GCDH酶的功能。通常在培养的皮肤细胞（成纤维细胞）或白血球（白细胞）上进行。显著降低或缺失的酶活性提供了GA1的直接生化证据。
分子遗传测试和酶测定：确诊确认
分子遗传测试和酶测定通过检查潜在的遗传缺陷及其对酶功能的直接影响提供GA1的最确切确认。
- GCDH基因分析： 这涉及对GCDH基因进行测序，以识别致病变异（突变）。已知超过200种这样的变异。识别出两个病原变异，分别从每位父母那里继承，确认了分子层面的诊断。
- 酶活性测定： 正如在生化分析中提到的，这些测定直接测量GCDH酶在患者衍生细胞中处理其底物的能力。活性显著降低确认了代谢缺陷。尽管残留酶活性的水平可能会有所不同，但并不总是与临床严重程度直接相关。
GA1中的神经影像学发现
神经影像学技术，主要是磁共振成像（MRI），在评估大脑损害方面非常有价值，特别是在GA1被晚诊断或在癫痫危机后。虽然不是初步识别的主要诊断工具，但MRI可以显示特征性变化。这些变化通常包括：
- 前额颞部萎缩（前额叶和颞叶的脑组织缩小）。
- 西尔维安裂的扩张，有时被描述为“蝙蝠翅膀”外观，因未完全被覆盖而导致。
- 基底节的异常，例如在T2加权图像上信号强度增加，表明因代谢物积累导致的损害。这些发现有助于了解神经影响的范围，并可以与生化和遗传结果结合支持诊断。
产前诊断和遗传咨询
对于有以前受影响孩子和已知GCDH基因突变的家庭，产前诊断为未来的怀孕提供了选择。在这些情况下，遗传咨询至关重要。
- 目的： 产前诊断的目的是确定发育中的胎儿是否患有GA1，使父母能够做出知情的决定，并在出生后，如有需要，做好专业护理的准备。
- 遗传产前测试： 这涉及通过绒毛取样（CVS）在妊娠10-13周时或羊膜穿刺在15-20周时分析胎儿DNA。胎儿DNA被测试以寻找家族中确定的特定GCDH突变。
- 生化产前测试： 在羊膜穿刺获得的羊水中可测量代谢物水平，如戊二酸、3-羟基戊二酸和戊二酰肉碱。升高的水平表明胎儿受影响，并且可以补充遗传测试。
- 遗传咨询： 为家庭提供关于GA1、遗传模式、复发风险及可用测试选项的信息。它还支持其他家庭成员的携带者测试，以了解他们有孩子患GA1的风险。
