1型戊二酸尿症（GA1）是一种不常见的遗传代谢疾病。它影响身体处理某些蛋白质构建块的方式，这些构建块被称为氨基酸，特别是赖氨酸、羟基赖氨酸和色氨酸。这个问题源于一种叫做谷氨酰-CoA脱氢酶（GCDH）的酶缺乏，这种缺陷是由于GCDH基因的改变导致的。
当GCDH酶功能不正常时，这些氨基酸不能完全分解。结果，体内会积累有害物质（包括戊二酸和3-羟基戊二酸）。这些物质是神经毒性的，意味着它们可以损害脑细胞和组织，特别是在一个叫做纹状体的脑区，该区域在控制运动中起着关键作用。这种有毒的积累是与GA1相关的各种神经症状的根本原因。
GA1的症状通常在生命的头几年内出现。首个严重症状的常见触发因素是疾病（如感冒或胃肠道病毒）、接种疫苗或手术。这些情况会造成身体压力，导致组织分解（称为分解代谢压力），从而迅速增加有害物质的水平。这可能引发一种突然而严重的神经退行性病称为“脑病危机”，可能导致永久性脑损伤。然而，GA1并不总是以这种方式表现；一些个体可能会在没有明显危机的情况下逐渐出现症状（隐袭发作），或者症状可能直到六岁后才会出现（晚发GA1）。异常的大头（巨头畸形）可能是早期的身体征兆。GA1是一种常染色体隐性病，意味着一个孩子通过从每个通常无症状的携带者父母那里继承两个改变的GCDH基因而发展出这一疾病。
早期指标：新生儿和婴儿的迹象
识别1型戊二酸尿症的早期迹象，理想情况下是在重大健康危机发生之前，对有效管理至关重要。尽管许多患GA1的新生儿看起来健康，但在婴儿期可能会出现某些微妙的迹象，可以提醒父母和医疗专业人士。
- 异常的大头（巨头畸形） : 通常是最早和最明显的身体迹象，巨头畸形可能在出生时存在，或在头几个月内发展。婴儿头围可能处于上百分位范围，或增长速度快于一般水平。这种增大可能与潜在的脑部变化有关，如GA1特征性表现的液体空间扩张，因此解释不清的巨头畸形需要进行医学调查以排除GA1等病症。
- 肌肉张力下降（低肌张力） : 患GA1的婴儿可能表现出低肌张力，通常被描述为感觉“松弛”或肌肉力量减弱。这可能表现为控制头部困难或在移动肢体时缺乏抵抗力。低肌张力也可能影响喂养，较弱的肌肉可能会损害吸吮和吞咽能力。
- 硬膜下或视网膜出血 : 在某些婴儿中，GA1可能导致大脑（硬膜下出血）或眼睛（视网膜出血）内出血，有时伴随轻微或没有明显外伤。这些严重事件通常在头几年内发生，有时可能被误认为是非意外伤害。如果这种出血伴随其他GA1指标，如巨头畸形，则需要迅速进行医学评估，包括代谢疾病的筛查。
- 细微的神经或行为变化 : 婴儿可能会显示出神经状态或行为的轻微变化。这可能包括持续、无法解释的烦躁超出正常的哭闹，或异常的嗜睡和在喂养时难以唤醒。有些婴儿可能会表现出细微的颤抖或与受冷或受到惊吓无关的颤动，可能反映大脑对代谢干扰的早期敏感性。
神经及运动相关困难
1型戊二酸尿症中的神经问题主要是由于有害物质积累造成的损害，尤其是对基底神经节的损害——这些大脑结构对调节运动至关重要。当这些区域受损，特别是在发生脑病危机后，各种运动和协调问题可能会出现，显著影响日常生活。
具体的神经和运动相关困难包括：
- 肌张力障碍 : 这是GA1中一种常见的运动障碍，以不自主、持续或间歇性的肌肉收缩为特征。这些收缩通常会导致扭曲、重复的动作，或影响肢体、躯干或面部肌肉的异常，有时伴有疼痛的姿势。肌张力障碍可能干扰诸如行走、书写、说话或吞咽等自愿性动作，其强度可能波动，通常在受到压力或生病时加重。
- 运动障碍和舞蹈样手足徐动症 : 不受控制的、不自主的动作，统称为运动障碍，也很常见。这可能表现为舞蹈样（迅速、突然、不可预测的动作）或手足徐动症（较慢、持续、扭动的动作）。这些动作可能极具干扰性，使得保持静止、执行协调任务或保持稳定姿势变得困难，且个体之间的差异很大。
- 其他运动控制问题 : 除了肌张力障碍和运动障碍，个体可能还经历肌肉僵硬（运动时的僵直和抵抗）或痉挛（肌肉张力增加导致僵硬和痉挛）。一些人可能还存在持续的低肌张力（低肌张力）或肌肉无力。这些都会导致大运动技能（如坐立和行走）和精细运动技能（如自我进食）方面的困难。
- 严重性和认知影响的变异性 : 这些运动障碍的严重程度差异很大；一些个体受到轻微影响，而其他则面临严重的、耗费能力的挑战。尽管运动控制中心受到的损害最为显著，但智力障碍可能会出现，特别是在发生广泛的脑损伤或反复危机时。然而，许多GA1患者，特别是那些早期诊断和治疗的个体，能够实现正常的认知发展。
理解急性脑病危机
急性脑病危机（AEC）是发生在1型戊二酸尿症患者中的一种突发、严重的神经事件，尤其是在年轻、尚未诊断的儿童或那些尚未获得最佳管理的患者中。这些危机通常在身体处于压力下时发生，导致组织分解（分解代谢）增加和GA1特征性有害代谢产物的激增。AEC可能会造成深刻且通常是永久性的脑损伤，尤其是对纹状体的损害。
这些危机的关键方面包括：
- 常见触发因素 : 日常儿童疾病导致发热，如感冒、流感、耳部感染或肠胃炎，是常见的触发因素。虽然接种疫苗很重要，但有时会引发发热反应，成为触发因素。手术或长时间不进食（禁食），可能是在医疗检查前或由于疾病相关的食欲丧失，亦可使身体进入分解代谢状态，从而增加危机的风险。
- 早期预警信号 : 识别临近危机的初始迹象对快速干预至关重要。孩子可能变得异常烦躁或难以安抚。他们可能还表现出食欲下降、拒绝进食，或经历呕吐或腹泻。明显的嗜睡增加，伴有极度的嗜睡或难以唤醒，以及低肌张力加重，是发展中危机的关键指标。
- 完全危机中的症状 : 一旦AEC完全发展，神经症状可能会非常显著，反映出急性脑损伤。儿童可能会突然失去先前获得的发展技能，如咿呀学语或坐立（发展性倒退）。可能会突然出现或显著加重运动障碍，如肌张力障碍或运动障碍。可能会出现癫痫，在严重情况下，儿童可能会发展成反张（重度肌肉痉挛导致身体呈弓形）或甚至陷入昏迷。
其他显著的症状和并发症
除了众所周知的运动障碍及急性危机的危险，1型戊二酸尿症还可能导致其他一些症状和并发症。这些额外的挑战可能影响健康、发展和日常功能的各个方面，通常需要仔细的长期管理。
- 次级肉碱缺乏 : GA1常常导致肉碱缺乏，肉碱是身体用来帮助去除多余戊二酸的物质。这种枯竭可能会损害脂肪的能量生产，可能加重肌肉无力和疲惫。因此，L-肉碱补充通常是治疗的标准组成部分。
- 生长和发育延迟 : GA1的代谢压力，加上可能的喂养困难，有时会阻碍身体生长和整体发展。延迟可能不仅限于运动技能，还可能影响言语、语言和社交里程碑，特别是如果已发生神经损伤。早期干预治疗至关重要。
- 认知和学习挑战 : 虽然认知结果各不相同，但GA1可能带来学习困难或智力障碍的风险，尤其是在脑病危机导致显著脑损伤的情况下。其影响可以从轻度学习问题到更严重的认知障碍不等。持续的代谢管理对于保护大脑健康至关重要。
- 喂养困难和营养问题 : 由于与低肌张力或肌张力障碍相关的喂养问题，如食欲不振，维持必要的低赖氨酸、低色氨酸饮食可能具有挑战性。这些困难可能影响养分摄入，有时需要修改食物质地或通过管喂给药。
- 进行性脑结构变化 : 除了急性危机引起的基底神经节损伤，某些个体可能随时间表现出其他脑部异常，如额叶和颞叶的萎缩（缩小）。这些结构变化在神经影像学上可见，可能影响长期神经和认知结果。
